Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха

Атаксия Фридрейха представляет собой особую разновидность митохондриальных болезней, что обусловлено особенностями клеточной локализации и функциональной роли белка фратаксина. В настоящее время рассматриваются три основные и взаимосвязанные между собой функции фратаксина:
1) участие белка в депонировании и выводе железа из митохондрий;
2) участие в синтезе Fc-S-кластеров;
3) защитная функция в отношении окислительного повреждения нейронов (Cavadini P. et al.).

Белковая молекула фратаксина синтезируется в цитоплазме и далее транспортируется в митохондрии (Musco G. et al.,). Анализ фратаксина методом флюоресцентной микроскопии показал, что этот белок локализуется на внутренней мембране и кристах митохондрий (Campuzano V. et al.).

В норме наиболее высокая экспрессия фратаксина выявляется в спинном мозге, меньшее количество белка выявлено в других отделах ЦНС, в частности в гранулярном слое мозжечка и коре больших полушарий мозга; высокая экспрессия фратаксина характерна также для мышцы сердца, скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и печени.

Таким образом, высокая значимость фратаксина для ряда экстранейрональных тканей, таких как сердечная мышца и поджелудочная железа, обусловливает наличие у больных кардиомиопатии и сахарного диабета. Основным местом экспрессии белка, начиная с 12-го дня эмбрионального развития и до состояния взросления, являются тела чувствительных нейронов в спинномозговых ганглиях (Puccio Н. et al.).

Генетика атаксии Фридрейха
Генетика атаксии Фридрейха

У больных атаксией Фридрейха гиперэкспансия GAA-повторов в гене FRDA приводит к значительному снижению уровня мРНК. фратаксина в тканях (Pandolfo М.). Значимость фратаксина для тканей различна, что примерно совпадает с энергозависимостью тканей организма человека, которая в порядке убывания выглядит следующим образом: ЦНС => скелетные мышцы, сердце —> орган зрения —> органы эндокринной системы —> почки —> печень. Можно отметить, что экспрессия фратаксина в значительной степени совпадает с основными структурами-мишенями патологического процесса при атаксии Фридрейха (Schapira А., Musco G. et al.).

Все ткани, экспрессируюшие фратаксин, богаты митохондриями; их сближает наличие чрезвычайно активного аэробного метаболизма, создающего повышенную чувствительность к митохондриальным дефектам, и неспособность к восстановлению клеток после гибели (нейроны, кардиомиоциты и р-клетки поджелудочной железы). Однако, по-видимому, имеется ряд пока неизвестных дополнительных факторов, играющих роль в специфической уязвимости определенных типов клеток. До сих пор необъяснимым является избиратель-нос поражение сенсорных систем при относительной интактности моторных структур.

Исследованиями последних лет была показана ключевая роль фратаксина в регуляции митохондриального транспорта железа (Gray J. et al., Pandolfo M., Puccio H. et al.). В норме железо поступает в клетку из внеклеточной среды в составе транспортирующего низкомолекулярного белка трансферрина. Он связывается со специфическими трансферриновыми рецепторами на наружной мембране клетки, затем отдает железо клетке путем эндоцитоза и возвращается в циркуляцию в виде лишенного железа апотрансферрина.

Количество поступающего в клетку железа прямо пропорционально числу мембранных транферриновых рецепторов. Свободное двухвалентное железо, оказавшееся в цитозоле, сразу связывается основным цитоплазматическим жслезодепонирующим белком — ферритином. Молекула ферритина представляет собой белковую оболочку сферической формы, состоящую из 24 субъединиц апоферритина.

Железо поступает внутрь апоферритина через 6 каналов, преимущественно в двухвалентном состоянии, после чего без участия кислорода окисляется до трехвалентного состояния. Ферритин связывает железо недостаточно прочно и может частично предоставлять его для взаимодействия с активными формами кислорода в ходе радикалообразования. Одна молекула ферритина может связывать около 2000 атомов железа; при атаксии Фридрейха, однако, имеющееся в цитозоле в увеличенном количестве железо является «биологически несостоятельным» — оно не может полностью утилизироваться ферритином, встроиться в гем или в Fe-S-содсржащие белки (Wilson R. et al.).

- Читать "Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха"

Оглавление темы "Атаксия Фридрейха":
  1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
  2. Атаксия Фридрейха - история изучения
  3. Генетика атаксии Фридрейха
  4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
  5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
  6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
  7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
  8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
  9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
  10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: