Генетика атаксии Фридрейха

Атаксия Фридрейха наследуется по аутосомно-рсцессивному типу. С учетом демографических особенностей современного общества (небольшое число детей у большинства родительских пар) заболевание в значительной части семей проявляется в виде единичных, спорадических случаев.

В инбредных популяциях при вступлении в брак больного индивида с гетерозиготным носителем мутантного гена неоднократно описаны (в том числе и нашей группой) случаи псевдодоминантного наследования атаксии Фридрейха (Harding А.Е., Zilkha K.J., Lamont PJ. et al., Illarioshkin S.N. et al.). Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоего пола.

Частота гетерозиготного носительства мутантного гена атаксии Фридрейха в большинстве белых популяций составляет 1 на 90-120 человек (Harding А.Е., Filla A. et al., Pulst S.-M.). Заметным исключением является Финляндия, среди населения которой частота гетерозиготного носительства мутации не превышает 1 на 500 человек (Juvonen V. et al.).

На рубеже 1990-х годов ген атаксии Фридрейха был картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13—21 (Chamberlain S. et al., Hanauer A. et al.). Это дало возможность проведения косвенной ДНК-диагностики заболевания в отягощенных семьях. В нашей стране первый опыт косвенной ДНК-диагностики атаксии Фридрейха в ряде информативных семей, основанной на анализе высокополиморфных маркеров из критической хромосомной области, был получен сотрудниками нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН совместно с лабораторией ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН (Пугачев В.В. и др.).

В 1996 г. большой международной исследовательской группой был идентифицирован новый ген FRDA (другое название Х25), мутации в котором приводят к возникновению атаксии Фридрсйха (Campuzano V. et al.). Этот ген состоит из 7 экзонов и имеет протяженность 80 кб; «смысловая» область содержит 6 экзонов (1—5а, 5b) и кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название фратаксин.

Было показано, что мутация в гене атаксии Фридрейха носит особый характер: она заключается в экспансии (т.е. патологическом увеличении числа копий) тандемных тринуклеотидных повторов гуанин—аденин—аденин (GAA), расположенных в 1-м интроне — некодируюшем участке гена FRDA. В норме число копий GAA-повторов гена FRDA не превышает 36, причем в различных исследованных популяциях у здоровых индивидуумов различают 2 группы выявляемых нормальных аллелей: у 83% — малые нормальные, содержащие 6—10 повторов GAA, и у 17% — большие нормальные, содержащие 12—36 повторов (Pandolfo М.). Иногда большие аллели прерываются гексануклеотидными вставками GAGGAA, играющими, вероятно, стабилизирующую роль.

Генетика атаксии Фридрейха
Генетика атаксии Фридрейха

Показано, что у 96—98% пациентов с атаксией Фридрейха число копий GAA-повторов увеличено от 66 до 1700 и более (Campuzano V. et al., Diirr A. et al., Monros et al., Schols L. et al.).

Мутации такого типа носят название «динамических» в силу того, что патологически удлиненный аллель является генетически нестабильным и способен к дальнейшей экспансии при его передаче в следующее поколение (Иллариошкин С.Н. и др.). Нестабильность патологических аллелей в мейозе одинакова как при материнской, так и при отцовской передаче гена FRDA.

Экспандированный участок ДНК в составе гена FRDA нарушает созревание первичного транскрипта, препятствуя вырезанию нитрона из молекулы зрелой мРНК; это приводит к пропорциональному снижению или даже к почти полному блоку трансляции гена с недостаточностью в тканях синтеза белка фратаксина (Pandolfo М.). Кроме того, эксперименты с использованием экспрессионных систем in vitro и in vivo показали, что в результате мутации изменяется конформация мутировавшего участка ДНК (нарушается образование нормальной b-структуры ДНК), что приводит к угнетению экспрессии гена и дефекту синтеза фратаксина (Puccio Н. et al.).

Доказательством данной концепции является тот факт, что уровень экспрессии фратаксина у больных атаксией Фридрейха составляет в среднем лишь около 33% от нормальных величин (Pandolfo М.). N.Sakamoto и соавт. установили, что мутировавший участок ДНК образует уникальную, отличную от нормальной бимолекулярную структуру - так называемую «липкую» ДНК («sticky DNA»), для образования которой требуется не менее 59 копий следующих друг за другом GAA-повторов. Таким образом, образование «липкой» ДНК может быть тем механизмом, который объясняет угнетение экспрессии гена и редукцию уровня фратаксина. R.Wells и соавт. обнаружили, что введение в цепочку повторов гексануклеотидов GGA-TCC в количестве более чем 20% длины мутированного участка ДНК препятствует образованию патологической «липкой» ДНК. Данное открытие, возможно, откроет новые перспективы в развитии подходов к генной терапии атаксии Фридрейха (Sakamoto N.et al.).

Около 2—4% пациентов, страдающих атаксией Фридрейха, являются компаунд-гетсрозиготами по мутациям в гене фратаксина: у таких больных в одном аллсле гена имеет место экспансия тринуклеотидных GAA-повторов, а в другом — точковая мутация с заменой нуклеотида. Точковые мутации локализуются в кодирующей части гена фратаксина и ведут к синтезу функционально дефектного белка (Bidichandani S.I. et al., Cossec M. ct al.). Необходимо отметить, что гомозиготность по точковым мутациям в гене фратаксина при атаксии Фридрейха до настоящего времени не описана, по-видимому, вследствие того, что такая комбинация аллелей приводит к полной инактивации фратаксина в тканях, что несовместимо с жизнью (летальный фенотип).

В настоящее время описано 14 точковых мутаций в гене FRDA. Различают две основные группы точковых мутаций в гене FRDA в зависимости от их локализации в кодирующей области и механизма реализации патологического эффекта: 1) мутации с преждевременным обрывом трансляции (нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания); 2) мутации с заменой аминокислоты (миссенс-мутации) (Bidichandani S.I. et al., Forrest S.M. et al., Cossee M. et al., Delatycki M. et al., Dc Michele G. et al.).

Мутации в гене FRDA

- Читать "Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха"

Оглавление темы "Атаксия Фридрейха":
  1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
  2. Атаксия Фридрейха - история изучения
  3. Генетика атаксии Фридрейха
  4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
  5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
  6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
  7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
  8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
  9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
  10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: