Генетика атаксии Фридрейха

Генетика атаксии Фридрейха

Атаксия Фридрейха наследуется по аутосомно-рсцессивному типу. С учетом демографических особенностей современного общества (небольшое число детей у большинства родительских пар) заболевание в значительной части семей проявляется в виде единичных, спорадических случаев.

В инбредных популяциях при вступлении в брак больного индивида с гетерозиготным носителем мутантного гена неоднократно описаны (в том числе и нашей группой) случаи псевдодоминантного наследования атаксии Фридрейха (Harding А.Е., Zilkha K.J., Lamont PJ. et al., Illarioshkin S.N. et al.). Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоего пола.

Частота гетерозиготного носительства мутантного гена атаксии Фридрейха в большинстве белых популяций составляет 1 на 90-120 человек (Harding А.Е., Filla A. et al., Pulst S.-M.). Заметным исключением является Финляндия, среди населения которой частота гетерозиготного носительства мутации не превышает 1 на 500 человек (Juvonen V. et al.).

На рубеже 1990-х годов ген атаксии Фридрейха был картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13—21 (Chamberlain S. et al., Hanauer A. et al.). Это дало возможность проведения косвенной ДНК-диагностики заболевания в отягощенных семьях. В нашей стране первый опыт косвенной ДНК-диагностики атаксии Фридрейха в ряде информативных семей, основанной на анализе высокополиморфных маркеров из критической хромосомной области, был получен сотрудниками нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН совместно с лабораторией ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН (Пугачев В.В. и др.).

В 1996 г. большой международной исследовательской группой был идентифицирован новый ген FRDA (другое название Х25), мутации в котором приводят к возникновению атаксии Фридрсйха (Campuzano V. et al.). Этот ген состоит из 7 экзонов и имеет протяженность 80 кб; «смысловая» область содержит 6 экзонов (1—5а, 5b) и кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название фратаксин.

Было показано, что мутация в гене атаксии Фридрейха носит особый характер: она заключается в экспансии (т.е. патологическом увеличении числа копий) тандемных тринуклеотидных повторов гуанин—аденин—аденин (GAA), расположенных в 1-м интроне — некодируюшем участке гена FRDA. В норме число копий GAA-повторов гена FRDA не превышает 36, причем в различных исследованных популяциях у здоровых индивидуумов различают 2 группы выявляемых нормальных аллелей: у 83% — малые нормальные, содержащие 6—10 повторов GAA, и у 17% — большие нормальные, содержащие 12—36 повторов (Pandolfo М.). Иногда большие аллели прерываются гексануклеотидными вставками GAGGAA, играющими, вероятно, стабилизирующую роль.

Генетика атаксии Фридрейха

Показано, что у 96—98% пациентов с атаксией Фридрейха число копий GAA-повторов увеличено от 66 до 1700 и более (Campuzano V. et al., Diirr A. et al., Monros et al., Schols L. et al.).

Мутации такого типа носят название «динамических» в силу того, что патологически удлиненный аллель является генетически нестабильным и способен к дальнейшей экспансии при его передаче в следующее поколение (Иллариошкин С.Н. и др.). Нестабильность патологических аллелей в мейозе одинакова как при материнской, так и при отцовской передаче гена FRDA.

Экспандированный участок ДНК в составе гена FRDA нарушает созревание первичного транскрипта, препятствуя вырезанию нитрона из молекулы зрелой мРНК; это приводит к пропорциональному снижению или даже к почти полному блоку трансляции гена с недостаточностью в тканях синтеза белка фратаксина (Pandolfo М.). Кроме того, эксперименты с использованием экспрессионных систем in vitro и in vivo показали, что в результате мутации изменяется конформация мутировавшего участка ДНК (нарушается образование нормальной b-структуры ДНК), что приводит к угнетению экспрессии гена и дефекту синтеза фратаксина (Puccio Н. et al.).

Доказательством данной концепции является тот факт, что уровень экспрессии фратаксина у больных атаксией Фридрейха составляет в среднем лишь около 33% от нормальных величин (Pandolfo М.). N.Sakamoto и соавт. установили, что мутировавший участок ДНК образует уникальную, отличную от нормальной бимолекулярную структуру - так называемую «липкую» ДНК («sticky DNA»), для образования которой требуется не менее 59 копий следующих друг за другом GAA-повторов. Таким образом, образование «липкой» ДНК может быть тем механизмом, который объясняет угнетение экспрессии гена и редукцию уровня фратаксина. R.Wells и соавт. обнаружили, что введение в цепочку повторов гексануклеотидов GGA-TCC в количестве более чем 20% длины мутированного участка ДНК препятствует образованию патологической «липкой» ДНК. Данное открытие, возможно, откроет новые перспективы в развитии подходов к генной терапии атаксии Фридрейха (Sakamoto N.et al.).

Около 2—4% пациентов, страдающих атаксией Фридрейха, являются компаунд-гетсрозиготами по мутациям в гене фратаксина: у таких больных в одном аллсле гена имеет место экспансия тринуклеотидных GAA-повторов, а в другом — точковая мутация с заменой нуклеотида. Точковые мутации локализуются в кодирующей части гена фратаксина и ведут к синтезу функционально дефектного белка (Bidichandani S.I. et al., Cossec M. ct al.). Необходимо отметить, что гомозиготность по точковым мутациям в гене фратаксина при атаксии Фридрейха до настоящего времени не описана, по-видимому, вследствие того, что такая комбинация аллелей приводит к полной инактивации фратаксина в тканях, что несовместимо с жизнью (летальный фенотип).

В настоящее время описано 14 точковых мутаций в гене FRDA. Различают две основные группы точковых мутаций в гене FRDA в зависимости от их локализации в кодирующей области и механизма реализации патологического эффекта: 1) мутации с преждевременным обрывом трансляции (нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания); 2) мутации с заменой аминокислоты (миссенс-мутации) (Bidichandani S.I. et al., Forrest S.M. et al., Cossee M. et al., Delatycki M. et al., Dc Michele G. et al.).

Видео этиология, патогенез атаксии Фридрейха

- Читать "Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха"

Оглавление темы "Атаксия Фридрейха":