Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха

Определенную роль в патогенезе атаксии Фридрейха может играть нарушение гомеостаза глутатиона — естественного антиоксиданта, защищающего клетку от активных форм кислорода. Дефекты глутатиона являются как причиной, так и следствием окислительного стресса при нейродегенеративных заболеваниях (Beal М., Schulz J. et al., Schapira A.).

В экспериментах на клеточных линиях, полученных от больных атаксией Фридрейха, обнаружено, что в результате железоиндуцированного накопления активных форм кислорода при атаксии Фридрейха происходит глутатионизация белка актина. Этот процесс приводит к нарушению организации микрофиламентов в фибробластах и значительному повышению коэффициента «связанный/свободный глутатион» (Pastore A. et al.).

Важной находкой при изучении фратаксин-дефицитных клеток человека стало выявление сниженного уровня экспрессии генов, участвующих в метаболизме серосодержащих аминокислот — гомоцистеина, цистеина и серина. Их уровни были значительно снижены как в митохондриальных, так и в клеточных фракциях (Tan G.).

Более того, в последние годы показана значительная роль в патогенезе болезни развивающегося дефицита семейства Fe-S-содержащих белков — особого класса электронпереносящих энзимов, содержащих железо и серу в лабильной форме в составе кластера с тетраэдрической геометрией (Rotig A. et al.). Указанные белки участвуют во многих биохимических процессах, в том числе в энергетическом метаболизме.

В результате «несостоятельности» железа, его неспособности инкорпорироваться в Fe-S-кластеры и их дестабилизации при атаксии Фридрейха нарушаются многочисленные функции этих белков (окислительное фосфорилирование, метаболизм аминокислот и др.). Патогенетически значимыми в данном случае являются прежде всего ферменты комплексов I—III дыхательной цепи митохондрий и аконитаза — Fe-S-содержащий белок, участвующий в гомеостазе железа.

Известно, что Fe-S-белки (в том числе аконитаза) чрезвычайно чувствительны к повреждающему действию свободных радикалов. При атаксии Фридрейха в результате исследования биоптатов миокарда выявлены выраженные дефекты комплексов I—III дыхательной цепи митохондрий, содержащих Fc-S-кластеры, а также 10-кратное снижение активности цитозольной и митохондриальной фракций аконитазы (Rotig A. et al., Bradley J. et al.).

Поскольку комплекс II кодируется ядерными генами, такая комбинированная недостаточность активности комплексов I-III и аконитазы не может быть объяснена мутациями митохондриальной ДНК, что подтверждается отсутствием данных о реорганизации митохондриального генома в кардиомиоцитах, скелетных мышцах и лимфоцитах больных атаксией Фридрейха (Rotig A. et al.).

Ммитохондрии при атаксии Фридрейха

Интересно также отметить, что у больных с кардиомиопатиями, возникшими в результате мутаций митохондриальной ДНК, активность Fe-S-coдсржащих белков остается в пределах нормы; это ешс раз подтверждает, что инактивация Fc-S-кластеров специфично связана с дефицитом фратаксина в миокарде и, по-видимому, в UHC (Rotig A. et al.). Более поздние работы на моделях трансгенных фратаксин-дефицитных мышей показали, что фратаксин играет критическую роль на самых ранних этапах биосинтеза и сборки Fc-S-кластеров, хотя и не является их составной частью (Seznec Н. et al.).

Таким образом, имеются два основных независимых друг от друга механизма клеточной токсичности при атаксии Фридрейха — окислительный стресс и дефицит Fe-S-содержащих белков. Вероятно, уменьшение активности комплексов дыхательной цепи является следствием митохондриальной аккумуляции железа, тогда как уменьшение активности аконитазы непосредственно связано со снижением уровня фратаксина.

С другой стороны, утрата активности цитозольной фракции аконитазы может также быть отражением снижения содержания цитозольного железа, так как аконитаза в цитозоле клетки конвертируется, как было сказано выше, в Fe-зависимый белок IRE-BPI в ответ на низкую концентрацию железа (Kaptain S. et al.). В свете имеющихся данных Fe-S-белки могут рассматриваться в качестве критических «молекулярных мишеней» при атаксии Фридрейха (Puccio Н. et al., Pandolfo М., Wilson R.).

У больных формируется своеобразный порочный круг: окислительный стресс непосредственно вызывает недостаточность Fc-S-белков, а высвобождающееся при этом железо, в свою очередь, усиливает уже существующую перегрузку железом. Не вполне ясным остается вопрос о том, первичным или вторичным является дефицит Fc-S-бслков по отношению к аккумуляции железа в митохондриальном матриксе.

Несмотря на предполагаемую «поглотительную» функцию фратаксина в отношении железа, в работе G.Musco и соавт. было четко показано, что фратаксин не содержит высокоаффинных Fe-связывающих центров. Кроме того, теми же авторами на основании проведенных экспериментов был сделан вывод, что фратаксин не способен к агрегации, подобно ферритину, в ответ на избыточное содержание железа. Возможно, фратаксин функционирует в клетке как переносчик какого-либо антиоксиданта (такого, например, как а-токоферол или глутатион).

Высказывается также предположение, что фратаксин может участвовать в импорте белков или их процессинге в качестве молекулярного шаперона. Дальнейшее изучение белков, взаимодействующих с фратаксином, поможет более точно выяснить его роль в контроле митохондриального метаболизма железа, а также в биогенезе и функционировании Fe-S-содержащих белков клетки.
Возможные молекулярные механизмы атаксии Фридрейха, связанные с недостаточностью фратаксина, показаны на рисунке выше.

- Читать "Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений"

Оглавление темы "Атаксия Фридрейха":
  1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
  2. Атаксия Фридрейха - история изучения
  3. Генетика атаксии Фридрейха
  4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
  5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
  6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
  7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
  8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
  9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
  10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: