Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха

Взаимоотношению между характером генетического дефекта и особенностями клинической картины при атаксии Фридрейха посвящено большое количество исследований. Наличие обратной корреляции между длиной области GAA-повторов и уровнем фратаксина в тканях было доказано V.Campuzano и соавт. в исследовании клеточных линий лимфобластов, полученных от пациентов с атаксией Фридрейха.

Данные ряда авторов доказывают, что с нарастанием числа копий GAA-повторов в мутантном гене имеет место более ранняя манифестация симптомов и более быстрый темп прогрессирования болезни. Взаимосвязь между числом GAA-триплетов и тяжестью заболевания наиболее четко выражена для меньшего из двух мутантных аллелей, поскольку он является более «сохранным» с функциональной точки зрения и непосредственно определяет количество активного фратаксина в клетке.

Наименьшая степень экспансии GAA-повторов с числом триплетов 90—110 была обнаружена у пациентов с поздним началом и атипичным мягким течением заболевания (Diirr A. et al., Cossee М. et al.). Пациенты с экспансией менее 400 GAA-повторов часто заболевают после 25 лет и имеют сохранные сухожильные рефлексы, что ранее рассматривалось как критерии исключения атаксии Фридрейха. Такие «облигатные» симптомы атаксии Фридрейха, как кардиомиопатия и сахарный диабет, развиваются обычно только у тех больных, число GAA-повторов у которых превышает 700 копий.

На материале нейрогенетического отделения Института неврологии РАМН нами при проведении корреляционного анализа была выявлена достоверная обратная корреляция между числом тандемных тринуклеотидных GAA-повторов и возрастом дебюта атаксии Фридрейха (r = -0,67; р=0,0008). Полученные нами данные подтверждают вывод о том, что чем больше длина GAA-повтора в мутантном гене FRDA, тем в более раннем возрасте манифестирует заболевание.

Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха

Число GAA-повторов Фенотипические особенности болезни
100-300 • поздний дебют (вплоть до 5-6-го десятилетия жизни)
• атипичное «мягкое» течение с медленным прогрессированием
• сохранные (реже повышенные) сухожильные рефлексы
• отсутствие кардиомиопатии и сахарного диабета
400-500 • сравнительно поздний дебют и медленное течение
• сохранные сухожильные рефлексы, в ряде случаев - повышение сухожильных рефлексов и фенотип «спастической атаксии»
• отсутствие кардиомиопатии и сахарного диабета
>700 • «классический» фенотип с началом болезни в пубертатном периоде и быстрым прогрессированием
• наличие кардиомиопатии и сахарного диабета
>1000 • ранний дебют
• тяжелое течение с наличием полной комбинации типичных развернутых неврологических и экстраневральных проявлений болезни
• гибель больных через 5-8 лет от момента появления первых симптомов
>2000 • летальный фенотип

Следует заметить в то же время, что сама по себе длина GAA-участка у конкретного пациента имеет сравнительно ограниченную ценность для индивидуального прогноза заболевания; это доказывается большим разбросом точек вдоль корреляционной кривой при статистическом анализе (Puccio Н. et al.). На фенотипические особенности болезни влияют, по-видимому, и другие механизмы: соматический мозаицизм, действие генов-модификаторов, средовых факторов и др.

Ряд симптомов атаксии Фридрейха (расстройства сфинктеров, дизартрия, амиотрофии, снижение вибрационной чувствительности, мозжечковая атрофия на МРТ) не определяются непосредственно длиной экспандированного участка гена FRDA и преимущественно связаны с продолжительностью заболевания (Mateo I. et al.).

Более сложными являются корреляции «генотип—фенотип» в случае точковых мутаций у компаунд-гетерозигот. В целом, характер проявления точковых мутаций в гене FRDA зависит от влияния мутации на экспрессию гена. Так, миссенс-мутации с заменой аминокислоты, при которых фратаксин сохраняет определенный уровень остаточной активности, проявляются, как правило, «мягким» фенотипом болезни; в то же время мутации, ведущие к грубому угнетению синтеза белка (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга или в инициирующем кодоне), могут характеризоваться «классическим» тяжелым вариантом заболевания с ранним началом симптомов (Bidichandani S.I. et al., Castro M. et al.).

В случае, когда точковая мутация расположена в С-концевом участке фратаксина, обычно имеет место типичный фенотип болезни; если же мутация локализуется в N-конце белка, как правило, развивается более «доброкачественная» картина заболевания.

Три описанные точковые миссенс-мутации в гене FRDA - G130V, L106S и D122Y — особенно часто и достоверно ассоциированы с более мягким атипичным фенотипом: с сохранными или оживленными сухожильными рефлексами, отсутствием дизартрии, умеренно выраженной атаксией, медленным прогрессированием (Bidichandani S.I. et al., Bartolo С. et al., Forrest S. et al., Cossee M. et al.).

В нейрогенетическом отделении Института неврологии РАМН в 1997—2003 гг. был проведен молекулярно-генетический скрининг 72 больных с прогрессирующими атаксиями нейродегенеративной природы, имеющими несомненный или возможный аутосомно-рецессивный тип наследования и преимущественно ранний возраст начала болезни. Эта группа включала 68 спорадических случаев и 2 пары сибсов из 2 семей. Больные были направлены в клинику с подозрением на атаксию Фридрейха. При проведении прямой ДНК-диагностики на данное заболевание гомозиготная экспансия GAA-повторов в гене FRDA была выявлена у 25 больных из 23 семей.

Таким образом, доля выявленных случаев атаксии Фридрейха при мутационном скрининге гена FRDA в нашей выборке больных с ранними дегенеративными атаксиями составила 34,7%. Как видно на рисунке 8, разброс значений числа копий тандемных GAA-повторов в мутантных аллелях у больных в российской популяции составил от 200 до 1100 (среднее значение 600±250 копий повторов).

Возраст начала атаксии Фридрейха

- Читать "Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха"

Оглавление темы "Атаксия Фридрейха":
  1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
  2. Атаксия Фридрейха - история изучения
  3. Генетика атаксии Фридрейха
  4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
  5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
  6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
  7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
  8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
  9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
  10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: