Взаимоотношению между характером генетического дефекта и особенностями клинической картины при атаксии Фридрейха посвящено большое количество исследований. Наличие обратной корреляции между длиной области GAA-повторов и уровнем фратаксина в тканях было доказано V.Campuzano и соавт. в исследовании клеточных линий лимфобластов, полученных от пациентов с атаксией Фридрейха.

Данные ряда авторов доказывают, что с нарастанием числа копий GAA-повторов в мутантном гене имеет место более ранняя манифестация симптомов и более быстрый темп прогрессирования болезни. Взаимосвязь между числом GAA-триплетов и тяжестью заболевания наиболее четко выражена для меньшего из двух мутантных аллелей, поскольку он является более «сохранным» с функциональной точки зрения и непосредственно определяет количество активного фратаксина в клетке.

Наименьшая степень экспансии GAA-повторов с числом триплетов 90—110 была обнаружена у пациентов с поздним началом и атипичным мягким течением заболевания (Diirr A. et al., Cossee М. et al.). Пациенты с экспансией менее 400 GAA-повторов часто заболевают после 25 лет и имеют сохранные сухожильные рефлексы, что ранее рассматривалось как критерии исключения атаксии Фридрейха. Такие «облигатные» симптомы атаксии Фридрейха, как кардиомиопатия и сахарный диабет, развиваются обычно только у тех больных, число GAA-повторов у которых превышает 700 копий.

На материале нейрогенетического отделения Института неврологии РАМН нами при проведении корреляционного анализа была выявлена достоверная обратная корреляция между числом тандемных тринуклеотидных GAA-повторов и возрастом дебюта атаксии Фридрейха (r = -0,67; р=0,0008). Полученные нами данные подтверждают вывод о том, что чем больше длина GAA-повтора в мутантном гене FRDA, тем в более раннем возрасте манифестирует заболевание.

Следует заметить в то же время, что сама по себе длина GAA-участка у конкретного пациента имеет сравнительно ограниченную ценность для индивидуального прогноза заболевания; это доказывается большим разбросом точек вдоль корреляционной кривой при статистическом анализе (Puccio Н. et al.). На фенотипические особенности болезни влияют, по-видимому, и другие механизмы: соматический мозаицизм, действие генов-модификаторов, средовых факторов и др.

Ряд симптомов атаксии Фридрейха (расстройства сфинктеров, дизартрия, амиотрофии, снижение вибрационной чувствительности, мозжечковая атрофия на МРТ) не определяются непосредственно длиной экспандированного участка гена FRDA и преимущественно связаны с продолжительностью заболевания (Mateo I. et al.).

Более сложными являются корреляции «генотип—фенотип» в случае точковых мутаций у компаунд-гетерозигот. В целом, характер проявления точковых мутаций в гене FRDA зависит от влияния мутации на экспрессию гена. Так, миссенс-мутации с заменой аминокислоты, при которых фратаксин сохраняет определенный уровень остаточной активности, проявляются, как правило, «мягким» фенотипом болезни; в то же время мутации, ведущие к грубому угнетению синтеза белка (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга или в инициирующем кодоне), могут характеризоваться «классическим» тяжелым вариантом заболевания с ранним началом симптомов (Bidichandani S.I. et al., Castro M. et al.).

В случае, когда точковая мутация расположена в С-концевом участке фратаксина, обычно имеет место типичный фенотип болезни; если же мутация локализуется в N-конце белка, как правило, развивается более «доброкачественная» картина заболевания.

Три описанные точковые миссенс-мутации в гене FRDA - G130V, L106S и D122Y — особенно часто и достоверно ассоциированы с более мягким атипичным фенотипом: с сохранными или оживленными сухожильными рефлексами, отсутствием дизартрии, умеренно выраженной атаксией, медленным прогрессированием (Bidichandani S.I. et al., Bartolo С. et al., Forrest S. et al., Cossee M. et al.).

В нейрогенетическом отделении Института неврологии РАМН в 1997—2003 гг. был проведен молекулярно-генетический скрининг 72 больных с прогрессирующими атаксиями нейродегенеративной природы, имеющими несомненный или возможный аутосомно-рецессивный тип наследования и преимущественно ранний возраст начала болезни. Эта группа включала 68 спорадических случаев и 2 пары сибсов из 2 семей. Больные были направлены в клинику с подозрением на атаксию Фридрейха. При проведении прямой ДНК-диагностики на данное заболевание гомозиготная экспансия GAA-повторов в гене FRDA была выявлена у 25 больных из 23 семей.

Таким образом, доля выявленных случаев атаксии Фридрейха при мутационном скрининге гена FRDA в нашей выборке больных с ранними дегенеративными атаксиями составила 34,7%. Как видно на рисунке 8, разброс значений числа копий тандемных GAA-повторов в мутантных аллелях у больных в российской популяции составил от 200 до 1100 (среднее значение 600±250 копий повторов).

- Читать "Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха"

1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
2. Атаксия Фридрейха - история изучения
3. Генетика атаксии Фридрейха
4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха