Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450

Несмотря на то, что семейный характер биохимических аномалий, обусловливающих атипичные реакции на лекарство, проследить весьма сложно, все же к этому времени удалось описать некоторые наследственные дефекты метаболизма, которые ведут к медикаментозным идиосинкразиям. Это относится к атипичной псевдохолинэстеразе, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе и особенно N-ацетилтрансферазе. В связи с тем, что отмеченные ферментативные процессы являются важным этапом метаболизма ограниченного класса соединений, основной упор исследований в области фармакогенетики сместился в сторону CYP450. Поэтому вопрос генетического контроля процессов метаболизма ксенобиотиков нами также рассмотрен на примере CYP450. Популяционные исследования и генеография метаболического статуса других ферментов рассмотрена нами при анализе соответствующих ферментных систем.

Как указывалось ранее CYP450 составляют собой суперсемейство гемопротеинов, имеющих множество изоформ — изоферментов. Такие генетически обусловленные вариации в структуре ферментов имеют не только видовые, но и индивидуальные различия.

По данным различных групп исследователей в области изучения генома человека показано, что у него находятся более 50 генов, кодирующих CYP450, которые объединяются в 17 семейств. Семейства 11, 24 и 27 кодируют митохондриальные ферменты, а остальные — микросомальные. Кроме того, идентифицировано 14 псевдогенов, которые не кодируют функциональных белков. Определение изоферментов CYP450 путем идентификации соответствующих генов осуществляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и называется генотипированием.
Таким образом, CYP450 человека катализирует реакции гидроксилирования ксенобиотиков и эндогенных веществ.

биохимические аномалии

Гены CYP450

В процессе биосинтеза белка иногда происходят ошибки, влекущие за собой изменение нормальной последовательности аминокислотных остатков; образуется аномальный белок, который может быть лишен биологической активности. Такой аномальный белок представляет собой результат генетической мутации. Мутация происходит, если в ДНК, кодирующей данную полипептидную цепь, химически изменяется или выпадает одно мононуклеотидное звено или же если в эту молекулу ДНК включается один лишний мононуклеотид.

При этом нормальная, непрерывная последовательность кодирующих триплетов в гене изменяется и соответствующим образом изменяется аминокислотная последовательность полипептидной цепи, которую этот ген кодирует. В большинстве случаев дело ограничивается заменой одной единственной аминокислоты на другую.

Однонуклеотидные замены (SNP, single nucleotide polymorphism) — наиболее распространенный вид полиморфизма, встречается, в среднем, через каждые 300—400 п. н., отличается высокой стабильностью и может служить эффективным фармакогенетическим маркером. К настоящему времени картировано уже 60 000 SNP, что соответствует 1 SNP на 1,08 т. п. н.
Медленных и быстрых метаболизаторов выявляют по активности ферментов (фенотипирование) или путем идентификации мутантных аллелей (генотипирование).

- Читать далее "Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450"

Оглавление темы "Генетика метаболизма лекарств":
1. Половые различия секреции препаратов в желчь. Внутрипеченочная циркуляция веществ
2. Выведение лекарств через легких. Выделение сульфаниламидов слюной
3. Оценка элиминации лекарств. Показатели выведения лекарств
4. Период полувыведения лекарств. Система ADME - фармакогеномика
5. Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450
6. Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450
7. Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии
8. Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы
9. Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы
10. Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: