Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии

Цитохром 2С9 представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кД.
При применении лекарственных средств — субстратов CYP2C9 у части пациентов снижен клиренс (медленные метаболизаторы) и, соответственно, у них чаще наблюдались побочные эффекты. При применении толбутамида и глипизида чаще наблюдалась гипогликемия, а при использовании S-варфарина геморрагические осложнения.

Методы генотипирования показали, что медленные метаболизаторы являются носителями мутантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Они представляют собой замену в аминокислотной последовательности соответственно в 144 положении аргинина на цистеин и в 359 — изолейцина на лейцин. При этом активность CYP2C9*2 на 5 % ниже, a CYP2C9*3 на 12 % ниже CYP2C9.

Следует отметить, что цистеинсодержащий фермент имеет значительно меньшее сродство к S-варфарину и его окисления субстрата ниже, чем у аргининсодержащего. Однако эти показатели практически не отличались в случае использования фенитоина и флубипрофена в качестве субстратов. CYP2C9*3 аллель, содержащая изолейцин (359) в пять раз активнее, чем лейцинсодержащий, в случае фенитоина и толбутамида.

цитохромы

Сравнивая особенности каталитического действия аллелей CYP2C9 заметно, что для CYP2C9*2 полиморфизм является субстрат-зависимым. В то же время для аллели CYP2C9*3 наблюдается различное стереохимическое действие.

Распространенность медленных метаболизаторов по CYP2C9 следующая: США — 0,06 %, афроамериканцы — 0,005 %, Китай — 0,029 %, европейское население — 1—3 %.
Цитохром 2С19 представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кД.

Кроме CYP2C19*1A и CYP2C19*1B, все остальные аллели не обладают ферментативной активностью, а их носители относятся к медленным метаболизаторам. Их распространенность среди европейского населения составляет 3 %, а среди азиатского — 20 %. В целом же на долю медленных метаболизаторов европейского и японского происхождения основная часть (80 %) приходится на аллели CYP2C19*2, а остальная — на CYP2C19*3.

Наиболее изучены фармакогенетические механизмы окисления лекарств на примере CYP2D6. Полиморфизм этого гена впервые был обнаружен в 1977 г. в Англии. При использовании дебризонина у больных гипертонической болезнью было отмечено, что обычные дозировки препарата иногда вызывают развитие нежелательных побочных эффектов или были вообще неэффективными. В последующем выявили существование быстрых и медленных метаболизаторов. Медленные метаболизаторы встречаются с частотой от 5 до 10 % среди населения Европы, а среди арабского населения с частотой 1—2 %. Ген CYP2D локализуется в хромосоме 22 (q 13.1) и включает в себя два псевдогена (CYP2D7 и CYP2D8) и полиморфный CYP2D6. Активность CYP2D варьирует от полного отсутствия до сверхбыстрого метаболизма, что зависит от комбинации по крайней мере 30 различных аллелей. Около 6 % популяции белых людей несет две нулевые аллели в локусе CYP2D6.

- Читать далее "Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы"

Оглавление темы "Генетика метаболизма лекарств":
1. Половые различия секреции препаратов в желчь. Внутрипеченочная циркуляция веществ
2. Выведение лекарств через легких. Выделение сульфаниламидов слюной
3. Оценка элиминации лекарств. Показатели выведения лекарств
4. Период полувыведения лекарств. Система ADME - фармакогеномика
5. Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450
6. Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450
7. Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии
8. Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы
9. Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы
10. Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: