Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы

В Великобритании 3,6 млн. людей не экспрессирует фермент (медленные метаболизаторы и, как следствие у них нарушен метаболизм широкого круга лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP2D6. Дефектные аллели могут возникнуть в результате делеции гена, появления точечных мутаций, сдвига рамок считывания.

С нуль-генотипом CYP2D6 связаны различные фенотипические последствия, такие как редкие летальные аномальные реакции на лекарства, например, при назначении в случаях стенокардии перфексилина; отсутствие терапевтического эффекта в результате сверхбыстрого метаболизма или вследствие отсутствия активации предшественника (пролекарства).

Среди дефектных аллелей наиболее распространенными у европейцев являются CYP2D64 (0,1—0,2%), CYP2D6*3 (0,07—0,14 %), CYPD6*5 (0,01—0,08 %), CYP2D6*6 (0,013—0,018 %). Кроме полностью дефектных аллелей, есть такие, которые вызывают незначительное снижение или изменение лекарственного метаболизма. Например, аллель CYP2D6*10 часто встречается среди китайского населения.
Он кодирует синтез фермента со сниженной функциональной активностью. Аналогично аллель CYP2D6*17 распространен среди представителей африканской расы.

гены ферментов

В дополнение к обозначенным нулевым аллелям CYP2D6 существуют несколько аллелей с заменой одной аминокислоты. Некоторые из них также ассоциируются с измененным фенотипом. Однако, для многих аллелей не установлено четко фенотипа, что затрудняет определить чувствительную группу людей и полезность выявления этих аллелей в прогнозировании ответа на соответствующую терапию.

Наблюдения за некоторыми индивидуумами — «сверхбыстрыми» метаболизаторами, которые являются нечувствительны ми или дают слабый ответ на терапию лекарственными препаря тами-субстратами CYP2D6, показали выраженный полиморфизм данного гена. Причиной этого оказалась амплификация гена CYP2D6. У некоторых индивидуумов наследуется от 2, 3 до 13 тандемно расположенных копий CYP2D6. Для таких людей требуется значительное увеличение доз препаратов, метаболизируемых CYP2D6, чтобы достичь заметного терапевтического эффекта.

Мультикопии CYP2D6 наиболее часто встречаются среди жителей Эфиопии и Саудовской Аравии. Около 30 % населения этих стран сверхбыстрые метаболизаторы. Наличие мультикопии функционально активного гена CYP2D6 приводит к тому, что у их носителей метаболизм определенных лекарств происходит более интенсивно. Вследствие этого уровень препарата в циркулирующей крови не достигает терапевтических концентраций при обычных дозировках.

Впервые такое явление было описано у больного, которому трехкратно увеличили дозу нортриптилина для достижения терапевтического уровня препарата в плазме. Оказалось, что он является носителем трех активных генов CYP2D6.

- Читать далее "Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы"

Оглавление темы "Генетика метаболизма лекарств":
1. Половые различия секреции препаратов в желчь. Внутрипеченочная циркуляция веществ
2. Выведение лекарств через легких. Выделение сульфаниламидов слюной
3. Оценка элиминации лекарств. Показатели выведения лекарств
4. Период полувыведения лекарств. Система ADME - фармакогеномика
5. Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450
6. Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450
7. Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии
8. Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы
9. Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы
10. Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: