Цитохром 3А4 состоит из 502 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 57 кД. Среди всех CYP450 он наиболее широко представлен в клетках млекопитающих. Уровень активности ферментов имеет видовые особенности, однако он не имеет генетического полиморфизма. Удивительным фактом является то, что CYP3A5, использующий практически те же субстраты, что и CYP3A4 имеет мутации, экспрессирующиеся в кишечнике и фетальной печени.

Отметим также, что для CYP3A4, собственно как и для других представителей этого класса, описан важный регуляторный путь контроля экспрессии этих генов в печени и пищеварительном тракте.

Существует много факторов, не относящихся к генетически детерминированной индивидуальной чувствительности к фармакотерапии. Так, например, изменчивость терапевтического эффекта на антибиотики, противопаразитарную и противовирусную терапию связано с генетическими изменениями в организме-мишени. Возникающие в организме соматические мутации могут быть причиной лекарственной устойчивости при химиотерапии злокачественных новообразований. Тем не менее исследования в этом направлении показали, что фармакогенетический полиморфизм может быть важным фактором, определяющим исход противомикробной и противоопухолевой терапии.

Фармакологическая эффективность терапии зависит от получения требуемой концентрации препарата в заданном участке-мишени в течение достаточного для получения необходимого эффекта времени без возникновения побочных действий. Механизмы взаимодействия лекарства с мишенью на поверхности и внутри клетки также являются критическими детерминантами эффективности лекарства.

У человека есть гены, отвечающие за защиту организма от внешних химических факторов. Они же определяют чувствительность или резистентность к фармакотерапии. Большинство этих генов полиморфны. Выдвигаются различные гипотезы, объясняющие столь выраженный полиморфизм. Ряд ученых считает, что эти гены не имеют значения для выживания вида, являясь, по-видимому, рудиментом, который исчезает в процессе эволюции вида. Другие ученые придерживаются мнения о том, что полиморфизм — отражение гетерогенности факторов внешней среды и следствия давления на отдельные гены в процессе эволюции, чтобы организмы могли справиться с определенными провоцирующими факторами среды.

То есть, они считают наоборот — полиморфизм является средством выживания вида. Однако эта рабочая гипотеза не может объяснить превалирование нулевых (полностью негативных) аллелей у некоторых полиморфных генов. Требуется рациональное объяснение селективного преимущества, вызванного присутствием пуль-аллелей.

Разнообразные химические вещества, поступающие в организм с пищей, воздухом и водой, стимулировали развитие ферментных систем детоксикации в процессе эволюции. Биологическая необходимость их развития заключалась в совершенствовании резистентности и адаптации к колебаниям факторов внешней среды, что способствовало увеличению продолжительности жизни, защите от тератогенных, канцерогенных влияний и индуцированных ксенобиотиками болезней.

Оптимальность жизнедеятельности каждого организма, как известно, определяется сочетанием его генотипа и окружающей среды. Они и обусловливают определенные уровни активности ферментных систем детоксикации. Значительное ухудшение экологической ситуации ведет к нарушению сбалансированной системы «генотип—среда» и способствует развитию болезней даже у гетерозиготных носителей мутантных аллелей, особенно при мультифакторных наследственных болезнях.

Такие же закономерности влияют и на результативность фармакотерапии частного варианта взаимодействия организма и лекарственных средств.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"