Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы

Из-за замедления активации пролекарств цитохромом CYP2D6 у медленных метаболизаторов наблюдается их неэффективное использование, в частности, снижается анальгезирующее действие трамадола. Известно также, что при приеме кодеина, который также является субстратом для CYP2D6, преобразующего его в морфин, у быстрых метаболизаторов наблюдается развитие характерного побочного эффекта морфина — абдоминальные боли. У медленных метаболизаторов не обнаруживается морфин в плазме крови и не наблюдается анальгезирующий эффект кодеина. Предполагается, что замедление метаболизма, контролируемого CYP2D6, может быть одним из защитных факторов в развитии опиоидной зависимости.

Медленные метаболизаторы по цитохрому 2D6 для предотвращения побочных эффектов и интоксикации требуют назначения препаратов-субстратов цитохрома 2D6 в меньших дозах. В качестве примера может служить метаболизм трицик-лического антидепрессанта имипрамина у «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6. Имипрамин сначала подвергается N-деметилированию за счет изофермента цитохрома Р450 2С19 до активных метаболитов дезипрамина и нортриптилина. Дезипрамин и нортриптилин, в свою очередь, метаболизируются путем 4-гидроксилирования до неактивных метаболитов с помощью изофермента цитохрома P4502D6.

Было показано, что у «медленных» метаболизаторов по изоферменту 2D6 почти всегда отмечаются такие выраженные побочные эффекты как: гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность, что связано с наличием высоких концентраций имипрамина, дезипрамина и нортриптилина у этих пациентов.

активация ферментов

У «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6 менее выражен анальгетический эффект кодеина. Этот феномен объяснется снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Кроме «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6, существуют и «быстрые» метаболизаторы, распространенность которых в Европе составляет около 3,5 %. Среди европейского населения около 7 % «быстрых» метаболизаторов являются носителями мутантных аллелей CYP2D6*2A, CYP2D6*35X2.

У «быстрых» метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении препаратов-субстратов цитохрома 2D6 отмечается снижение их терапевтической эффективности, по этому быстрым метаболизаторам требуется назначение препарата в больших дозах.

Цитохром 2Е1 представляет собой белок, состоящий ил 493 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 56 кД. Обнаружен ген CYP2E1 в десятой хромосоме, локусе 10q24.3 qter.

Ген CYP2E1 имеет ряд мутаций. Однако распро страненных мутаций гена, ведущих к изменению активности ферментов нет. Совместно с CYP1A2 этот цитохром катал или рует важную реакцию превращения ацетаминофена в N-ацетилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксичным действием. Мыши, не имеющие гена Сур2е1, внешне кажутся нормальными, но очень устойчивы к токсическому действию ацетамидофен. Этот факт свидетельствует о биоактивационных свойствах этого цитохрома.

- Читать далее "Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств"

Оглавление темы "Генетика метаболизма лекарств":
1. Половые различия секреции препаратов в желчь. Внутрипеченочная циркуляция веществ
2. Выведение лекарств через легких. Выделение сульфаниламидов слюной
3. Оценка элиминации лекарств. Показатели выведения лекарств
4. Период полувыведения лекарств. Система ADME - фармакогеномика
5. Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450
6. Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450
7. Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии
8. Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы
9. Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы
10. Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: