Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450

Гены изоферментов CYP450, катализирующие лекарственные вещества и другие ксенобиотики находятся в разных хромосомах и разных локусах.
Ген CYP1A1 имеет ряд мутаций.

Наиболее важной мутацией CYP1A1 являются аллели CYP1A1*2B и CYP1AP2C, синтезированные в результате замен в нуклеотидной последовательности и как результат в аминокислотной последовательности (Ile462Val). Индуцируется фермент ПАУ. Субстратами, наряду с ксенобиотиками, являются теофиллин, имипрамин, клозапин, фенацетин. В качестве маркерного субстрата для фенотипирования CYP1A1 используется кофеин.

Другой представитель этого класса — CYP1A2 состоит из 515 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58 кД. Его ген также имеет ряд мутаций.

Однако распространенных мутаций гена CYP1A1, ведущих к значительным изменениям метаболизма лекарственных препаратов, пока не обнаружено. Тем не менее в некоторых случаях отмечалось тримодальное распределение активности CYP1A2 при использовании в качестве субстрата кофеина.
CYP2A6 представляет собой белок, состоящий из 494 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 56 кД. Фермент имеет ряд мутаций.

разнообразие генов

Особый интерес представляют аллели CYP2A6*4A, CYP2A6*4B, CYP2A6*4C и CYP2A6*4D, относящиеся к так называемым нулевым аллелям. Образуются они в результате точечных мутаций — делеции (выпадение одного основания). Делеции могут возникать в результате гидролитического отщепления пуринового основания (при повышении температуры или понижении рН), в результате обработки веществами, вызывающими ковалентные «сшивки» между комплементарными цепями ДНК, а также под воздействием алкилирующих агентов. При этом образуются основания, неспособные к комплементарному спариванию. Такие гены относятся к дефектным и они, как правило, не кодируют полной полипептидной цепочки фермента. Поэтому такие белки, во многих случаях, невозможно зарегистрировать.

У носителей нулевых аллелей гораздо реже возникает рак легких, кроме того, они почти в 2 раза реже становятся злостными курильщиками. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по нулевым аллелям.

Снижение риска возникновения рака легких, скорее всего, связано с угнетением процесса биоактивации нитрозаминов табачного дыма у носителей нулевых аллелей.
В случае CYP2A6*2 образуется неактивный белок. Имеются сведения о распространении этой мутации: среди финнов гомозиготы — 15 %, гетерозиготы — 0 %; среди афроамериканцев гомозиготы — 0 %, гетерозиготы — 2,5 %; среди японского населения гомозиготы — 20 %, гетерозиготы — 28 %; среди населения Тайваня гомозиготы — 11%, гетерозиготы — 6 %. Показано также, что CYP2A6*2 не катализирует реакцию гидроксилирования кумарина, что приводит к серьезным геморрагическим последствиям у пациентов, применяющих кумарин в стандартных дозах.

- Читать далее "Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии"

Оглавление темы "Генетика метаболизма лекарств":
1. Половые различия секреции препаратов в желчь. Внутрипеченочная циркуляция веществ
2. Выведение лекарств через легких. Выделение сульфаниламидов слюной
3. Оценка элиминации лекарств. Показатели выведения лекарств
4. Период полувыведения лекарств. Система ADME - фармакогеномика
5. Семейные биохимические аномалии. Гены CYP450
6. Генетическое разнообразие CYP450. Варианты CYP450
7. Цитохром 2С9. Цитохром 2С19 в фармакологии
8. Дефектные гены ферментов. Сверхбыстрые метаболизаторы
9. Замедление активации ферментов. Медленные метаболизаторы
10. Цитохром 3А4 в фармакологии. Гены для защита организма от лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: