Механизмы развития (патогенез) хронической миелоидной лейкемии

Хроническая миелоидная лейкемия отличается от других миелопролиферативных заболеваний наличием гибридного гена BCR-ABL, состоящего из гена BCR на 22-й хромосоме и гена ABL на 9-й хромосоме. BCR-ABL детерминирует синтез конститутивно активной тирозинкиназы BCR-ABL, которая при хронической миелоидной лейкемии обычно имеет размер 210 кДа. В 90% случаев BCR-ABL образуется в результате реципрокной транслокации t(9;22).

В оставшихся случаях гибридный ген BCR-ABL формируется в результате комплексных или скрытых цитогенетических перестроек, поэтому его следует определять другими методами, например с помощью флуоресцентной гибридизации in situ или полимеразной цепной реакции (ПЦР). Источником хронической миелоидной лейкемии служит плюрипотентная КСК.

а) Молекулярный патогенез. В нормальных условиях тирозинкиназы претерпевают опосредованную лигандом димеризацию и аутофосфорилирование, в результате чего образуются активированные киназы, способные фосфорилировать другие белковые субстраты.

Компонент BCR гибридного белка BCR-ABL содержит домен димеризации, который самоассоциируется, активируя компонент ABL тирозинкиназы. Последний, в свою очередь, фосфорилирует белки, индуцирующие пролиферацию и выживание клеток теми же путями, что и гемопоэтические факторы роста, включая пути RAS, JAK, STAT и АКТ. По неизвестным причинам BCR-ABL стимулирует пролиферацию преимущественно гранулоцитарных и мегакариоцитарных клеток-предшественников, а также вызывает аномальное высвобождение из костного мозга в кровь незрелых гранулоцитов.

б) Морфология. В костном мозге обнаруживается заметная гиперклеточность в результате значительного увеличения количества созревающих клеток-предшественников гранулоцитов, в первую очередь эозинофилов и базофилов. Мегакариоцитов также становится больше, обычно среди них присутствуют небольшие диспластические формы. Уровень эритроидных клеток-предшественников в норме или слегка снижен. Характерно присутствие рассеянных макрофагов с обильной складчатой сине-зеленой цитоплазмой (гистиоцитов цвета морской волны).

Типично повышенное отложение ретикулина, однако явный фиброз костного мозга на ранних стадиях встречается редко. В крови определяется лейкоцитоз, часто превышающий 100 тыс. клеток/мм3. Определяются преимущественно нейтрофилы, палочковидные формы, метамиелоциты, миелоциты, эозинофилы и базофилы. Бласты обычно составляют < 10% циркулирующих клеток.

Количество тромбоцитов повышено, иногда существенно. Селезенка часто сильно увеличена в результате обширного экстрамедуллярного гемопоэза, нередко в ней есть зоны инфарктов различной давности. Экстрамедуллярный гемопоэз может вызвать умеренные гепатомегалию и лимфаденопатию.

Хроническая миелоидная лейкемия
Молекулярный патогенез хронической миелоидной лейкемии.
При разрыве ДНК и соединении генов BCR и ABL создается гибридный ген, кодирующий конститутивно активную тирозинкиназу BCR-ABL.
Эта киназа активирует множественные пути, опосредующие пролиферацию и выживаемость клеток-предшественников костного мозга независимо от факторов роста.
Поскольку BCR-ABL не препятствует дифференцировке, конечным результатом является увеличение количества зрелых клеток в периферической крови, особенно гранулоцитов и тромбоцитов.
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.

в) Клинические признаки. Хроническая миелоидная лейкемия — это заболевание главным образом взрослых, однако также наблюдается у детей и подростков. Пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. В США ежегодно регистрируют 4500 новых случаев заболевания.

Заболевание манифестирует без явных симптомов. Анемия (слабая или умеренная) и повышенный метаболизм вследствие ускоренного клеточного обновления приводят к утомляемости, слабости, снижению массы тела и анорексии. Иногда первым симптомом является неприятное ощущение в животе вследствие спленомегалии, или внезапно появляется боль в левом верхнем квадранте живота в результате инфаркта селезенки. Хроническую миелоидную лейкемию надежнее всего отличать от других миелопролиферативных заболеваний с помощью хромосомного анализа (определения гибридного гена BCR-ABL) или ПЦР.

Хроническая миелоидная лейкемия прогрессирует медленно. В отсутствие лечения медиана выживаемости составляет 3 года. Через различные периоды времени (в среднем 3 года) в 50% случаев начинается фаза ускорения, характеризующаяся нарастанием анемии и тромбоцитопении, иногда сопровождающихся повышением количества базофилов. Часто обнаруживают дополнительные клональные цитогенетические нарушения: трисомию по 8-й хромосоме, изохромосому 17q или дупликацию филадельфийской хромосомы. Через 6-12 мес фаза ускорения завершается клинической картиной, напоминающей острую лейкемию (властный криз).

В других случаях фаза ускорения не наступает, и бластный криз происходит внезапно. В 70% случаев криза бласты имеют миелоидное происхождение (миелоидный бластный криз), тогда как у большей части оставшихся 30% обнаруживаются бласты пре-В-клеточного происхождения (лимфоидный бластный криз). Это обстоятельство указывает на то, что источником хронической миелоидной лейкемии является плюрипотентная стволовая клетка, обладающая как миелоидным, так и лимфоидным потенциалом. Недавно было обнаружено, что в 85% случаев хроническая миелоидная лейкемия ассоциируется с мутациями, нарушающими активность Ikaros (фактора транскрипции, регулирующего дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников).

Такие же мутации Ikaros обнаружены при BCR-ABL-положительной ОЛЛ, т.е. эти два варианта агрессивной лейкемии имеют сходную патогенетическую основу.

Выяснение молекулярного патогенеза хронической миелоидной лейкемии привело к использованию лекарственных средств, направленно действующих на BCR-ABL. Лечение с помощью ингибиторов BCR-ABL у 90% пациентов приводило к длительной гематологической ремиссии и сопровождалось лишь незначительными побочными эффектами. Иматиниб заметно снижает количество BCR-ABL-положительных клеток в костном мозге и других тканях организма, однако не влияет на стволовую клетку хронической миелоидной лейкемии — примитивную клетку, напоминающую нормальную КСК.

В связи с этим неясно, обладает ли иматиниб прямым терапевтическим эффектом, однако применение этого препарата нормализует количество клеток в крови и существенно снижает риск наступления фазы ускорения и бластного криза, представляющего наибольшую опасность для пациента. Предполагается, что благодаря снижению пролиферативной активности BCR-ABL-положительных клеток-предшественников иматиниб снижает частоту мутаций в этих клетках, приводящих к прогрессированию заболевания. Трансплантация аллогенного костного мозга сравнительно молодым пациентам, проводимая в фазе стабильности хронической миелоидной лейкемии, в 75% случаев дает хороший эффект и остается терапией выбора.

Результат гораздо менее благоприятен, если уже началась фаза ускорения или произошел бластный криз. В этой ситуации трансплантация оказывается неэффективной, и заболевание быстро становится резистентным к ингибиторам BCR-ABL, как при BCR-ABL-положительной ОЛЛ.

Хроническая миелоидная лейкемия
Хроническая миелоидная лейкемия.
В мазке периферической крови присутствует много зрелых нейтрофилов,
несколько метамиелоцитов и миелоцит.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) истинной полицитемии"

Оглавление темы "Патогенез болезней крови":
  1. Механизмы развития (патогенез) миелодиспластического синдрома
  2. Механизмы развития (патогенез) миелопролиферативного заболевания
  3. Механизмы развития (патогенез) хронической миелоидной лейкемии
  4. Механизмы развития (патогенез) истинной полицитемии
  5. Механизмы развития (патогенез) эссенциального тромбоцитоза
  6. Механизмы развития (патогенез) первичного миелофиброза
  7. Механизмы развития (патогенез) гистиоцитоза клеток Лангерганса
  8. Строение и физиология селезенки
  9. Классификация причин спленомегалии
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.