Среди атаксий, обусловленных дефектами утилизации митохондриальных субстратов важнейшей причиной интермиттирующей либо прогрессирующей атаксии является дефицит пируват-дегидрогеназного комплекса, связанный с мутациями в генах его отдельных компонентов — пируват-декарбоксилазы (состоящей из субъединиц а и В), дигидролипоил-трансацетилазы, дигидролипоил-дегидрогеназы и белка X.

Соответствующие гены расположены на хромосомах 3, 4, 7 и X, в связи с чем заболевание может наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типам. Считается, что генетические дефекты пируватдегидрогеназного комплекса являются наиболее частой причиной первичного лактат-ацидоза (Bertini Е. et al.).

Клинические проявления недостаточности пируват-дегидрогеназного комплекса весьма многообразны — от фатального лактатацидоза новорожденных до хронической или пароксизмальной неврологической дисфункции с интермиттирующим ацидозом (Brown G. et al.). К типичным неврологическим проявлениям болезни относятся: хроническая либо эпизодическая мозжечковая атаксия (приступы атаксии могут начинаться на 1—2-м году жизни, продолжаться от нескольких часов до нескольких дней и провоцироваться лихорадочными состояниями), хореоатетоз, мышечная слабость (в том числе эпизодическая), гипотония, птоз, затруднения глотания, нарушение функции глазодвигателей, спастичность, задержка умственного и физического развития и др. В тяжелых случаях фенотип болезни может соответствовать синдрому Лея.

Характерен метаболический ацидоз, особенно в период обострений; в крови может определяться также повышение уровня пирувата и аланина. На МРТ у таких больных обычно выявляются двусторонние паллидарные очаги и демиелинизация в области моста мозга. В целом, имеется отчетливая корреляция между тяжестью болезни и имеющимся энзимным дефектом (Harding А.Е.).

Специфическая диагностика недостаточности пируват-дегидрогеназного комплекса возможна с помощью биохимического исследования лимфоцитов, фибробластов и мышечных биоптатов, а также на основании прямой ДНК-диагностики. Наиболее часто у больных выявляются мутации в гене а-субъединицы пируват-декарбоксилазы (хромосомный локус Хр22, MIM 312170); данная форма болезни является редким примером Х-сцеплснного рецессивного заболевания, при котором у женщин — носительниц мутации может развиваться весьма тяжелая симптоматика (Bertini Е. et al.).

Некоторые (очень редкие) варианты недостаточности пируват-дегидрогеназного комплекса являются тиаминчувствительными: назначение тиамина в больших дозах позволяет достичь отчетливого и быстрого улучшения. Поэтому во всех случаях данного заболевания может быть рекомендовано назначение пробного короткого курса тиамина (50—200 мг/сут.). Целесообразно назначение липоевой кислоты (100—500 мг/сут.), а для борьбы с лактат-ацидозом — димефосфона (30 мг/кг 3 раза в сутки, продолжительность — 1 мес, повторные курсы через 3—4 мес). Предполагается также, что замедлению болезни может способствовать кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75% калорийности рациона) (Казанцева Л.З. и др., Harding А.Е.).

Более редким вариантом субстратной митохондриальной атаксии является недостаточность фермента пируват-карбоксилазы, обусловленная мутациями соответствующего гена на хромосоме 11q13(MIM 266150). Клинические проявления болезни сходны с таковыми при недостаточности пируват-дегидрогеназного комплекса в ее тяжелой форме.

Наиболее значимым диагностическим признаком является интермиттирующая или постоянная атаксия, которая может сочетаться с диазартрией, деменцией, хореоатетозом, атрофией зрительных нервов, периферической невропатией и другими симптомами. Типичны эпизоды острых декомпенсаций с рвотой, дыхательными расстройствами, тяжелым системным лактат-ацидозом. Выявляется повышение уровня пирувата и аланина в крови. Лечение данной формы включает кетогенную диету (см. выше), назначение биотина (10 мг/сут.), димефосфона (30 мг/кг 3 раза в сутки).

Интермиттирующая атаксия может также быть проявлением недостаточности других митохондриальных ферментов, имеющих отношение к обмену пирувата, — 4-дигидроксифенил-пируват-диоксигеназы (ген локализован на хромосоме 12q, MIM 276710) и голокарбоксилаз-синтетазы (хромосома 21q22, MIM 253270) (Bertini Е. et al.).

В последнем случае в результате нарушения энзиматического связывания биотина с различными карбоксилазами развивается синдром множественной карбоксилазной недостаточности, проявляющийся в раннем детском возрасте тяжелым лактат-ацидозом, атаксией, гипотонией, эпиприпадками, рвотой, алопецией, кожными сыпями, кератоконъюнктивитом и др.

Аналогичный по клинической картине синдром наблюдается при дефиците биотинидазы, фермента, обеспечивающего реутилизацию биотина в цепи биохимических реакций (соответствующий ген расположен в хромосомном локусе 3р25). Без лечения синдром множественной карбоксилазной недостаточности заканчивается комой и неизбежной гибелью больных. Специфическая терапия данного синдро.ма основана на назначении пациентам высоких доз биотина (20—100 мг в день), что приводит к уменьшению отставания ребенка в развитии, а также уменьшению выраженности атаксии, алопеции, кожных и иных проявлений болезни.

- Читать "Церебротендинальный ксантоматоз (ксантоматоз мозга и сухожилий) - клиника, диагностика"

1. Нейросенсорная тугоухость, атаксия и миоклонус - клиника, диагностика
2. Синдром Кернса—Сэйра - клиника, диагностика
3. Лечение митохондриальных атаксий
4. Синдром Лея - клиника, диагностика
5. Атаксии при нарушениях контроля стабильности митохондриальной ДНК
6. Атаксии при нарушениях утилизации митохондриальных субстратов
7. Церебротендинальный ксантоматоз (ксантоматоз мозга и сухожилий) - клиника, диагностика
8. Болезнь Ниманна—Пика - клиника, диагностика
9. Абеталипопротеинемия (синдром Бассена—Корнцвейга) - клиника, диагностика
10. Атаксия при GM2-ганглиозидозе - клиника, диагностика