Атаксия Фридрейха представляет собой особую разновидность митохондриальных болезней, что обусловлено особенностями клеточной локализации и функциональной роли белка фратаксина. В настоящее время рассматриваются три основные и взаимосвязанные между собой функции фратаксина:
1) участие белка в депонировании и выводе железа из митохондрий;
2) участие в синтезе Fc-S-кластеров;
3) защитная функция в отношении окислительного повреждения нейронов (Cavadini P. et al.).

Белковая молекула фратаксина синтезируется в цитоплазме и далее транспортируется в митохондрии (Musco G. et al.,). Анализ фратаксина методом флюоресцентной микроскопии показал, что этот белок локализуется на внутренней мембране и кристах митохондрий (Campuzano V. et al.).

В норме наиболее высокая экспрессия фратаксина выявляется в спинном мозге, меньшее количество белка выявлено в других отделах ЦНС, в частности в гранулярном слое мозжечка и коре больших полушарий мозга; высокая экспрессия фратаксина характерна также для мышцы сердца, скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и печени.

Таким образом, высокая значимость фратаксина для ряда экстранейрональных тканей, таких как сердечная мышца и поджелудочная железа, обусловливает наличие у больных кардиомиопатии и сахарного диабета. Основным местом экспрессии белка, начиная с 12-го дня эмбрионального развития и до состояния взросления, являются тела чувствительных нейронов в спинномозговых ганглиях (Puccio Н. et al.).

У больных атаксией Фридрейха гиперэкспансия GAA-повторов в гене FRDA приводит к значительному снижению уровня мРНК. фратаксина в тканях (Pandolfo М.). Значимость фратаксина для тканей различна, что примерно совпадает с энергозависимостью тканей организма человека, которая в порядке убывания выглядит следующим образом: ЦНС => скелетные мышцы, сердце —> орган зрения —> органы эндокринной системы —> почки —> печень. Можно отметить, что экспрессия фратаксина в значительной степени совпадает с основными структурами-мишенями патологического процесса при атаксии Фридрейха (Schapira А., Musco G. et al.).

Все ткани, экспрессируюшие фратаксин, богаты митохондриями; их сближает наличие чрезвычайно активного аэробного метаболизма, создающего повышенную чувствительность к митохондриальным дефектам, и неспособность к восстановлению клеток после гибели (нейроны, кардиомиоциты и р-клетки поджелудочной железы). Однако, по-видимому, имеется ряд пока неизвестных дополнительных факторов, играющих роль в специфической уязвимости определенных типов клеток. До сих пор необъяснимым является избиратель-нос поражение сенсорных систем при относительной интактности моторных структур.

Исследованиями последних лет была показана ключевая роль фратаксина в регуляции митохондриального транспорта железа (Gray J. et al., Pandolfo M., Puccio H. et al.). В норме железо поступает в клетку из внеклеточной среды в составе транспортирующего низкомолекулярного белка трансферрина. Он связывается со специфическими трансферриновыми рецепторами на наружной мембране клетки, затем отдает железо клетке путем эндоцитоза и возвращается в циркуляцию в виде лишенного железа апотрансферрина.

Количество поступающего в клетку железа прямо пропорционально числу мембранных транферриновых рецепторов. Свободное двухвалентное железо, оказавшееся в цитозоле, сразу связывается основным цитоплазматическим жслезодепонирующим белком — ферритином. Молекула ферритина представляет собой белковую оболочку сферической формы, состоящую из 24 субъединиц апоферритина.

Железо поступает внутрь апоферритина через 6 каналов, преимущественно в двухвалентном состоянии, после чего без участия кислорода окисляется до трехвалентного состояния. Ферритин связывает железо недостаточно прочно и может частично предоставлять его для взаимодействия с активными формами кислорода в ходе радикалообразования. Одна молекула ферритина может связывать около 2000 атомов железа; при атаксии Фридрейха, однако, имеющееся в цитозоле в увеличенном количестве железо является «биологически несостоятельным» — оно не может полностью утилизироваться ферритином, встроиться в гем или в Fe-S-содсржащие белки (Wilson R. et al.).

- Читать "Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха"

1. Лечение и профилактика врожденных мозжечковых атаксий
2. Атаксия Фридрейха - история изучения
3. Генетика атаксии Фридрейха
4. Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха
5. Фратаксин - функции, значение. Патогенез атаксии Фридрейха
6. Роль патологии митохондрий в патогенезе атаксии Фридрейха
7. Роль нарушений обмена аминокислот в патогенезе атаксии Фридрейха
8. Диагностика атаксии Фридрейха путем оценки митохондриальных нарушений
9. Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха
10. Морфометрический анализ активности митохондриальных ферментов при атаксии Фридрейха