Хемокины при раке кожи

Роль хемокинов в образовании опухоли и иммунитете осуществляется несколькими характерными путями, включая контроль ангиогенеза и индукцию иммунных опухолевых реакций. Хемокины СХС, которые непосредственно перед первым цистеином экспрессируют последовательность из трех аминокислот — глутаминовой кислоты, лейцина и аргинина, являются ангиогенными, в то время как большинство хемокинов без ELR-последовательности ангиостатичные, за исключением SDF-1.

Однако до сих пор неясно, действительно ли ELR-отрицательные хемокины связываются с хемокиновыми рецепторами для уменьшения ангиогенеза. Предполагается, что они действуют путем вытеснения факторов роста из протеогликанов. В любом случае баланс между ELR-положительными (ELR+) и ELR-отрицательными (ELR) хемокинами способствует комплексной регулировке ангиогенеза в участках опухоли.

ИЛ-8, который является прототипом ELR-положительного хемокина, может секретироваться клетками меланомы, и был обнаружен при метастатической диссеминации этой опухоли, что может быть связано со способностью привлекать циркулирующие в крови опухолевые клетки в первичный очаг опухоли и влиять на миграцию лейкоцитов и эндотелиальных клеток. ИЛ-8 может также обладать эффектом аутокринного фактора роста меланомы, а также некоторых других типов раковых новообразований. Хотя и CXCR1, и CXCR2 связывают ИЛ-8, также связывают и активируют CXCR2 еще несколько других ELR+CXC хемокинов.

Давно известно, что опухоли, включая меланому, секретируют хемокины, которые могут привлекать различные лейкоциты. Возникает вопрос, почему это не является губительным для самой опухоли. Известно, что раковые опухоли молочной железы секретируют МРС-1, хемокин, который привлекает макрофаги посредством рецептора CCR2. Более высокие тканевые уровни МРС-1 коррелируют с возрастающим количеством макрофагов в ткани. Хотя хемокины, секретируемые опухолевыми клетками, рекрутируют иммунные клетки, это необязательно приведет к активизации клиренса опухоли.

Воспалительные клетки, такие как макрофаги, могут действительно играть важнейшую роль в инвазии и метастазировании опухоли. Во-первых, МРС-1 может усиливать экспрессию макрофага ИЛ-4 посредством петли аутокринной обратной связи и сдвигать иммунный ответ с Th1 в сторону Th2. Интересно, что у мышей с дефицитом МСР-1 было продемонстрировано выраженное уменьшение дермального фиброза после провокации кожи блеомицином. Этот результат, возможно, имеет отношение к патогенезу таких состояний как склеродермия.

Во-вторых, макрофаги могут стимулировать инвазию и метастазирование опухоли. Противоопухолевое действие отдельных хемокинов может осуществляться целым рядом механизмов. Лиганды ELR-CXCR3, такие как IP-10, потенциально являются антиангиоген -ными и могут действовать как эффекторы индуцированного посредством ИЛ-12 и зависимого от ЕК-клеток ангиостаза. Следует отметить, что некоторые раковые клетки могут синтезировать LARC, привлекающий незрелые ДК, экспрессирующие CCR6.

В эксперименте LARC перенесли в опухоли мышей, где он привлекал дендритные клетки мыши и подавлял рост опухоли в экспериментальных системах. И, наконец, хемокины, вырабатываемые опухолевыми клетками, могут привлекать регуляторные Т-клетки фенотипа CD4+CD25+, подавляющие противоопухолевые цитотоксические Т-клетки организма.

Хемокиновые рецепторы при меланоме
Хемокиновые рецепторы при прогрессирующей меланоме и метастазах.
Хемокиновые рецепторы играют определенную роль в метастазировании меланомы.
Рецептор 10 хемокина СС (CCR10) может повышать выживание первичных опухолей меланомы и кожных метастазов.
CCR7, CCR10 и вероятно рецептор 4 хемокина СХС (CXCR4) могут способствовать метастазированию в лимфоузлы.
Рецептор CXCR4 участвует в развитии первичной опухоли и метастазировании в отдаленные органы (легкие).
Предполагается участие CCR9 в метастазировании меланомы в тонкую кишку.

Метастазы опухоли являются самым распространенным осложнением и основной причиной смерти при раке. В случае рака кожи, например, меланомы, существуют типичные зоны метастазирования, которыми являются мозг, легкие и печень, а также отдаленные участки кожи. Раковые опухоли могут также метастазировать по афферентным лимфатическим сосудам и в итоге достигать региональных дренирующих лимфоузлов.

Обнаружение метастазов в лимфоузлах часто свитетельствует о плохом прогнозе. Фактически наличие метастазов в лимфоузлах является одним из наиболее достоверных отрицательных прогностических признаков выживания при меланоме.

Хемокины могут играть важную роль в метастазировании при раке молочной железы и при меланоме. Линии клеток рака молочной железы, а также меланомы экспрессировали хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR7, в то время как нормальные эпителиальные клетки молочной железы и нормальные меланоциты эти рецепторы не экспрессируют. CXCR4 экспрессирован примерно при 23 различных видах солидных и гематопоэтических раковых опухолей.

Обширная экспрессия этого рецептора может быть вызвана тем, что он регулируется гипоксией, состоянием, типичным для растущих опухолей, посредством индуцируемого при гипоксии фактора транскрипции 1α. В частности, стромальные фибробласты в раковых опухолях человека экспрессируют лиганд CXCR4 под названием CXCL12, который стимулирует рост опухоли и ангиогенез в ней. У нескольких видов животных с метастазами рака молочной железы и меланомы ингибирование CXCR4 антителами или пептидами приводило к резкому уменьшению метастазов в отдаленных органах.

Экспрессия CCR7 раковыми клетками, в том числе рака желудка и меланомы, играет решающую роль в инвазии афферентных лимфососудов и метастазировании в лимфоузлы. После инокуляции в лапку мыши, инфицированные CCR7 клетки меланом мыши В16 метастазировали в региональные лимфоузлы более интенсивно, чем контрольные клетки В16, кроме того, CCR7 также напрямую стимулирует первичное развитие В16 опухоли. CCR9 может также играть определенную роль в метастазировании меланомы в тонкую кишку, в котором наблюдается выраженная экспрессия CCL 25 — лиганда CCR9.

В опухолях первичной меланомы значительно экспрессирован CCR10, что коррелирует с метастазированием в лимфоузлы при меланоме в экспериментальных моделях с животными. Стимуляция CCR10 посредством СТАСК вызывает активацию (через фосфориляцию) фосфатидилинозитол-3 киназы и сигнальных механизмов Akt-киназ, что приводит к антиапоптотическому действию в клетках меланомы.

Поскольку СТАСК синтезируется кератиноцитами, он может действовать в качестве фактора выживания как первичной, так и вторичных (метастатических) меланомных опухолей, которые экспрессируют CCR10. Фактически активированные посредством CCR10 клетки меланомы становятся устойчивыми к уничтожению меланомными антиген-специфическими Т-клетками. Интересно, что CCR4 CXCR4 и CCR10 участвуют в миграции и/или выживании злокачественных Т-клеток (лимфомы) в коже. Таким образом, небольшое количество специфических хемокиновых рецепторов играют характерную и немаловажную роль, способствуя прогрессированию раковой опухоли и метастазированию.

Рецепторы хемокинов кожи

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Хемокины при инфекции кожи"

Оглавление темы "Иммунология болезней кожи.":
  1. Подсемейства и структура хемокинов кожи
  2. Хемокиновые рецепторы и передача сигнала в коже
  3. Роль хемокинов в миграции лейкоцитов кожи
  4. Хемокины при атопическом дерматите
  5. Хемокины при псориазе
  6. Хемокины при раке кожи
  7. Хемокины при инфекции кожи
  8. Кратко что такое аллергический контактный дерматит (АКД)?
  9. У кого чаще встречается аллергический контактный дерматит (АКД)? Эпидемиология
  10. Причины и как развивается аллергический контактный дерматит? Этиология, патогенез

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: