Синдром вялой кожи (генерализованный эластолиз, cutis laxa) - этиология, гистология, лечение

Врожденная вялая кожа - краткий обзор:

- Тип наследования может быть аутосомно-доминантным [интернет-вариант базы данных OMIM (OMIM) #123700), аутосомно-рецессивным (OMIM #219100 или #219200) или Х-сцепленным рецессивным (также известного как синдром затылочного рога (OMIM #304150)].

- Мутации гена эластина (ELN) или фибулина-5 (FBLN5) отмечаются при аутосомно-доминантном типе; фибулина-4 (FBLN4) при аутосомно-рецессивном типе; медьтранспортной аденозинтрифосфатазы (АТР7А) при Х-сцепленном типе.

- К кожным симптомам относятся обвисшая, неэластичная кожа, внешность с признаками возрастных изменений.

- Внекожные признаки могут включать легочную эмфизему, аневризму аорты, стеноз легочной артерии и клапана, грыжи, дивертикулы желудочно-кишечного тракта, вялость суставов, низкий уровень церулоплазмина в крови и двусторонние экзостозы затылка (или синдром затылочного рога).

- При гистопатологическом исследовании выявляются редкие и фрагментированные эластические волокна, лучше визуализирующиеся при окрашивании (например, по Вергеффу и Ван Гизону или орцеином).

а) Эпидемиология. Синдром вялой кожи (СВК) является гетерогенной группой заболеваний, которая происходит от патологических изменений эластической ткани. Она характеризуется генерализованной дряблостью кожи и, в некоторых случаях, вовлечением других органов. Наследуется по АД, АР и Х-сцепленному типу, чаще встречаются рецессивные формы.

Обзор мировой литературы насчитывает около 200 случаев и, что важно, чрезвычайно малая часть этих пациентов имеет выявленную молекулярную причину заболевания. Установлено, что определить мутацию у пациентов с АР формой СВК (АРСВК) типа I удается лишь в 10% случаев.

Подтипы синдрома вялой кожи (генерализованного эластолиза, cutis laxa)
Подтипы синдрома вялой кожи (генерализованного эластолиза, cutis laxa)

б) Этиология и патогенез. Кожа содержит комплекс волокон, значительную долю которых составляет эластин, содержание которого увеличивается по мере углубления. Патологические изменения в синтезе, стабилизации или деградации эластических волокон могут приводить к клиническому фенотипу СВК. Эластические волокна состоят из аморфного компонента, называемого эластин (90% фибриллы), окруженного микрофибриллярной оболочкой, состоящей из фибриллина. Эластические волокна не собираются спонтанно; их конструкция требует тщательно отрегулированной последовательности реакций.

Эластин синтезирован из отдельных тропоэластиновых молекул, сложенных в сеть эластических волокон; последняя стабилизирована посредством образования межмолекулярных сшивок с помощью медь-содержащей лизилоксидазы. Кожная эластичность (обратимая способность к деформации), а также эластичность других тканей, таких как легочная ткань или крупные артериальные сосуды, обусловлена сетью связанных эластических волокон. Мутации в гене эластина (45 kb в длину и расположенного в локусе 7q11.2) приводят к изменениям эластических фибрилл (в некоторых случаях в результате пониженной стабильности матричной РНК), что лежит в основе многих случаев АД-формы синдром вялой кожи (СВК) (АДСВК; OMIM #123700).

Поверхностные окситалановые волокна простираются из дермоэпидермального соединения и состоят в основном из микрофибриллярных пучков. Они проходят через элауниновые волокна, которые расположены перпендикулярно в сосочках дермы и содержат небольшое количество эластина. Глубже, в ретикулярной дерме, толстые горизонтальные эластические волокна содержат более высокую долю эластина. Мутации в генах протеинов, частично формирующих поверхность эластического волокна, таких как фибулин 4 (OMIM #604633) и фибулин 5 (FBLN5, EVEC, or DANCE, OMIM #604580), часто бывают связаны у человека с фатальным I типом АРСВК (OMIM #219100).

Фибулин 5 связывает поверхностные клеточные интегриновые рецепторы и ключевые компоненты эластических волокон, что предполагает его роль в объединении клеток посредством эластических волокон. Мутации фибулина 5 при I типе АРСВК приводят к образованию патологических слоев протеинов, сниженной секреции и нарушению взаимодействия эластина и фибриллина-1. Был описан один случай АДСВК и удвоения гена фибулина 5. Миссенс мутации фибулина 4 (EGF-содержащий похожий на фибулин ЕСМ-протеин 2 (OMIM #604633) были отмечены у нескольких пациентов с необычно тяжелым типом I АРСВК. Эластические волокна у таких пациентов были значительно недоразвиты.

Тип II АРСВК (тип Дебре) у пациентов проявляется потерей функциональных мутаций в гене ATP6V0A2, который кодирует субъединицу V-типа Н+АТФазы. Дефекты в ATP6V0A2 приводят к врожденному нарушению гликозилирования (CDG-II) благодаря патологическому N- и О-связанному гликозилированию сывороточного протеина. Фибробласты у пациентов демонстрируют нарушенную миграцию комплекса Гольджи, скорее всего из-за патологической pH регуляции в отделах комплекса. Также происходит усиленный клеточный апоптоз. Точный механизм, вызывающий дефекты соединительной ткани при этом синдроме, неясен, хотя нарушенный транспорт внутри клетки может приводить к ограничению выведения тропоэластина из клетки. Анализ изоэлектрического фокусирования аполипопротеина С-III является диагностическим во всех случаях.

Недавно были описаны мутации пирролин-5-карбоксилат-синтазы (PYCR1), митохондриального пролинового метаболического фермента в группе пациентов, у которых ранее был диагностирован спектр заболеваний, включая синдром морщинистой кожи, синдром Де Барси и остеодиспластическую геродермию (ГО). Эта новая подгруппа была охарактеризована как ПАРСВК с прогероидными чертами. Проистекающий из этого патологический метаболизм пролина приводит к митохондриальным дефектам и активизации клеточного апоптоза.

ГО (геодерма остеодиспластическая) (OMIM #231070) происходит из-за мутаций в гене GORAB (SCYL1BP1), кодирующем растворимый протеин, синтезируемый в значительном количестве и в коже, и в остеобластах. Он взаимодействует с Rab6, который взаимодействует с олигомерным комплексом Гольджи (COG комплекс) и важен для миграции комплекса. В отличие от АРСВК типа Дебре, при ГО отсутствуют дефекты гликозилирования.

Этиология типа III АРСВК/синдрома Де Барси остается неизвестной, тем не менее, есть значительное клиническое совпадение с типом II АРСВК с прогероидными чертами. Молекулярный анализ у пациентов, имеющих клинический диагноз синдрома Де Барси, включая скрининг мутаций PYCR1, должен укрепить свою позицию как определенной клинически важной единицы исследования.

Мутации в гене АТР7А, который кодирует протеин из семейства P-типа аденозин-трифосфатазы, ответственный за транспорт меди, вызывают Х-сцепленный СВК, которая аллельна синдрому Менкеса. АТР7А содействует транспорту меди из ЖК-тракта, выведению избыточной меди из клеток и опорожнению внутриклеточных депо меди для медьсодержащих энзимов.

Приобретенные формы СВК появляются после кожного воспаления и структурного повреждения эластических волокон. Повышение нейтрофильной эластазы, наблюдаемое в пораженной коже, как предполагают, разрывает взаимосвязь эластических волокон. Патологические изменения в генах, мутации которых приводят к наследственному СВК, также могут играть роль в приобретенных формах синдрома вялой кожи (СВК). Например, у пациентов со сложными гетерозиготными мутациями эластина оказывается частично сохраненным синтез эластических волокон благодаря гетерозиготной миссенс-мутации фибулина-5. В результате система эластических волокон функционирует нормально до заражения паразитом Toxocara canis во взрослом периоде, что приводит к приобретенному синдрому вялой кожи (СВК).

в) Клиника. Кожа при синдроме вялой кожи (СВК) неэластична и дрябла. При рождении новорожденный может иметь необычно мягкую и подвижную кожу. Кожа гиперрастяжима, но не теряет нормальной формы после растяжения. Пациенты с СВК часто описываются как имеющие выражение лица «гончей», а подвижная кожа на лице, шее, плечах и бедрах часто первая привлекает внимание. Маленькие больные дети похожи на взрослых. Признаки хрупкости кожи обычно отсутствуют в отличие от СЭД. И АР, и Х-сцепленные формы СВК могут быть врожденными. Внутренние органы могут поражаться и при наследственной, и при приобретенной формах СВК. Клинические проявления описанных подтипов СВК суммированы в таблице ниже.

АДСВК (OMIM #123700) первично поражает кожу. АДСВК может присутствовать у грудных детей или у взрослых и склонна к сравнительно доброкачественному течению, с нормальной продолжительностью жизни.

Х-сцепленный СВК (OMIM #304150) наблюдается у пациентов с синдромом затылочного рога и болезнью Менкеса. Пациенты с Х-сцепленным синдромом вялой кожи (СВК) имеют определенные врожденные симптомы, включая дряблость кожи, часто на дистальных участках, тонкие черты лица с удлиненным фильтром и короткой носовой перегородкой, инвертированные нижние веки, высокий лоб и крючковидный/клювовидный нос, а также большие роднички и ломкие волосы.

Клинические проявления при АРСВК достаточно гетерогенные и по тяжести, и по вовлечению органов. АРСВК типа I (OMIM #219100) проявляется тяжелым фенотипом с грыжами, вовлечением внутренних органов, и ранней летальностью в результате глубоких дефектов эластической ткани в нескольких органах. Кожные проявления грубо выражены в виде дряблой, свисающей кожи. Дети с АРСВК типа II имеют определенные клинические проявления и могут быть разделены на две группы на основе наличия или отсутствия дефектов N-и О-связанного гликозилирования (CDG тип II). В настоящее время очевидные клинические различия между этими двумя группами не доказаны. Дополнительные синдромы, относящиеся к подтипам СВК, суммированы в таблице ниже.

Синдром вялой кожи (генерализованный эластолиз, cutis laxa)
Вялая кожа вследствие мутации гена фибулина-4.
Кожа лица свисает свободными складками, что придает внешний вид преждевременного старения. Обратите внимание на выраженные окологлазничные сосуды.
Вследствие эвентрации диафрагмы и затруднения дыхания была выполнена трахеостомия.

г) Анализы при синдроме вялой кожи (СВК). Специальные окрашивания эластической ткани (по Вирхову-ван-Гизону) биопсийных пунктатов кожи демонстрируют значительное уменьшение эластических волокон дермы или их отсутствие (при обеих формах синдрома вялой кожи (СВК) — АД и АР). Оставшиеся волокна часто скученные, короткие, в виде гранул или фрагментированные. Повышенное количество эластин-связанных микрофибрилл отмечено при электронной микроскопии. Кальцинация обычно не выявляется. Электронная микроскопия считается диагностической для большинства случаев АРСВК и позволяет выявить разорванные эластические волокна с патологическим ветвлением и уменьшенным синтезом эластина в виде рыхлых (несвязанных) микрофибрилл.

Повышенная васкуляризация дермы, уменьшенный размер коллагеновых пучков и недоразвитые эластические волокна, согласно общему мнению, отличают АРСВК типа II от синдрома сморщенной кожи (WSS). Важно отметить, что в обоих случаях—и при АД, и при АРСВК, у некоторых пациентов электронная микроскопия может показать норму, и поэтому наличие или отсутствие гистологических или электронномикроскопических изменений не является обязательным для диагностики СВК при наличии клинических проявлений вялой, висящей кожи со сниженной эластичностью. В приобретенных случаях может присутствовать мононуклеарный или смешанный воспалительный инфильтрат, содержащий нейтрофилы.

Предложен алгоритм для диагностики у первичных пациентов с подозрением на СВК. Исследования методом изоэлектрического фокусирования (IEF) трансферрина (TIEF) и CpoCIII должны быть проведены у всех пациентов с АР или спорадическим СВК (особенно при наличии типичных черт лица, позднего закрытия родничка и задержке развития или патологии центральной нервной системы). Важно отметить, что у маленьких детей метод TIEF может не обнаружить дефектов гликозилирования (CDG). В отличие от них, АРоС-III IEF обычно обнаруживает патологические изменения, даже у очень маленьких пациентов. Представляется, что оба исследования следует повторять через 6 месяцев.

Алгоритм диагностики синдрома вялой кожи (генерализованного эластолиза, cutis laxa)

д) Дифференциальная диагностика. У пациентов с синдромом Эларса-Данлоса (СЭД) кожа после прекращения растяжения принимает свой прежний вид. Другие проявления СЭД, включая гиперподвижность суставов, повышенную кровоточивость и медленное заживление ран, не наблюдаются при СВК. У более старших пациентов с ЭП может быть вялость кожи, особенно на сгибательных поверхностях, но она имеет бугристый желтый вид. Гистологическое исследование пораженной кожи в дальнейшем выявляет эти изменения. Заболевание с проявлениями и ЭП, и СВК, а также недостаточность многих факторов свертывания, происходят из-за мутаций в гене γ-глютамилкарбоксилазы (GGCX).

Эти пациенты имеют минерализованные эластические волокна с положительным окрашиванием дермы по фон-Коссу, и слабо выраженную ретинопатию, как при ЭП, но с грубыми кожными складками, более типичными для СВК. Пациенты также имеют склонность к патологическому кровотечению в связи с недостаточностью витамин К-зависимых факторов тромбообразования (факторы II, VII, IX и X), а также атеросклероз и возможные церебральные аневризмы. Сходные с ЭП изменения, подобные СВК, также описаны при длительном нефрогенном системном фиброзе.

ж) Приобретенная форма синдрома вялой кожи (СВК, cutis laxa). Приобретенные формы генерализованного и локального СВК встречаются редко. При I типе приобретенного СВК болезненные участки вялой кожи проявляются постепенно, но прогрессивно в виде эластолизиса, происходящего во многих случаях вне областей, сопровождаясь воспалительным процессом. Кожные поражения при типе I вовлекают голову и шею и прогрессируют в цефалокаудальном направлении. Развитию СВК предшествует воспалительная сыпь (крапивница, мультиформная эритема, экзематозные высыпания) в 50% случаев. Несмотря на то, что тип I приобретенной СВК обычно начинается у взрослых, у детей тоже было описано такое заболевание. Вовлечение легких протекает в виде эмфиземы и является самой частой причиной смерти в приобретенных случаях.

Описана тяжелая трахеобронхомегалия. У таких пациентов также к смерти приводят аортальные аневризмы с последующим разрывом, желудочно-кишечные и урогенитальные дивертикулы. У большинства больных детей не получено доказательств развития системного эластолизиса.

Приобретенный тип II СВК (синдром Маршалла) является поствоспалительным эластолизисом, характеризующимся более явной локализацией, четким отграничением, незудящими эритематозными бляшками, которые распространяются периферически и имеют гипопигментированный центр. В течение нескольких дней или нескольких недель происходит расширение площади поражения, что часто связанно с лихорадкой, недомоганием и периферической эозинофилией. Будучи локализованными или менее распространенными, области СВК постепенно появляются там, где ранее было воспаление. В то время как системное поражение встречается редко, был описан летальный случай аортита.

Приобретенная СВК может развиваться после введения пенициллина, d-пеницилламина, или изониазида. Это было связано с α1-антитрипсиновым дефицитом, дефицитом комплемента (С3, С4), саркоидозом, сифилисом, системной красной волчанкой, системным амилоидозом, кожным мастоцитозом, и множественной миеломой.

Приобретенная СВК является одним из первых проявлений наследственного гельзолинового амилоидоза (AGel амилоидоз), и АД-наследуемым состоянием, происходящим от мутаций в гельзолине, актинсвязываю-щем белке. При расщеплении мутантного протеина образуются амилоидогенные протеиновые фрагменты, которые объединяются в амилоидные фибриллы и откладываются в большинстве тканей. Будучи нормальным при рождении, пациент заболевает СВК с возрастом, изначально поражаются веки и кожа волосистой части головы, но иногда происходит более широкое распространение заболевания. Пациенты также отмечают сухость кожи, зуд, трещины и потерю волос. Петехии и экхимозы наблюдаются часто. Внекожные проявления включают решетчатую дегенерацию сетчатки и полинейропатию периферических и черепных нервов. Кожная биопсия выявляет уменьшение эластических волокон и их фрагментацию, а также обширные отложения AGel амилоида, включая области вокруг эластических волокон. До сих пор неизвестно, как это приводит к деструкции эластических волокон со временем.

Транзиторная форма неонатальной СВК с генерализованной вялостью кожи и паховыми грыжами была описана у младенцев, рожденных от матерей, которым вводили во время беременности d-пеницилламин. В этих случаях вялость кожи проходит в течение первого года жизни.

з) Лечение синдрома вялой кожи (СВК). Одни формы СВК с возрастом уменьшают свои проявления, другие ухудшаются. Для врача важно знать, что пациенты с СВК часто переживают серьезную психологическую травму из-за своего внешнего вида. Вмешательство при наличии показаний или желания пациента, нацелено не только на устранение физических дефектов, но и на психологические и эмоциональные аспекты, и является для этого определяющим.

Пластическая хирургия в некоторой степени успешно применяется для временного улучшения физических проявлений у некоторых пациентов и является обоснованным решением для нормализации кровоснабжения и заживления ран. Используется много различных методов. При наличии клинических показаний обычно проводится герниопластика грыж. В случаях, когда имеет место сердечно-легочная недостаточность, соответствующая лекарственная и оксигенационная поддержка проводится профильными специалистами. Приобретенный СВК часто трудно поддается лечению. Сообщается о способности дапсона контролировать симптоматику при остром воспалении, что может играть роль в отношении нейтрофильной эластазы. Ботулотоксин использовался для улучшения внешнего вида лица. Недавно было описано излечение эластиновой недостаточности у мышей благодаря введению человеческого гена эластина, что указывает потенциальный путь для будущих молекулярных методов лечения человека.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при синдроме Бушке-Оллендорфа"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018

Ваши замечания и вопросы: