а) Аберантная кальцификация и оссификация кожи. Кальцификация и оссификация кожи и подкожных тканей могут возникнуть, несмотря на нормальную регуляции кальция в крови. Кальцификация — это депонирование нерастворимых солей кальция. Когда этот процесс наблюдается в коже, говорят о кальцинозе кожи. Оссификация — это формирование подлинной костной ткани путем депонирования кальция и фосфора в белковой матрице в виде кристаллов гидроксиапатита. Кальцификация кожи может быть разделена на 4 основных типа:
(1) дистрофическая,
(2) метастатическая,
(3) идиопатическая и
(4) ятрогенная.

Дистрофическая кальцификация — наиболее часто встречающийся тип кальциноза кожи, возникающий в результате местного повреждения тканей. Хотя метаболизм и уровень кальция и фосфата крови в норме, кальцификацию могут вызвать местные тканевые нарушения, такие как альтерация коллагена, эластина или подкожного жира. Внутренние органы при этом обычно не поражаются. Метастатическая кальцификация является преципитацией солей кальция в нормальных тканях вследствие имеющегося дефекта метаболизма кальция и/или фосфата.

Кальцификация может быть распространенной и, кроме кожи, способна затрагивать кровеносные сосуды, почки, легкие и слизистую желудка. Все больные, у которых есть признаки метастатической кальцификации, должны быть обследованы на нарушения метаболизма кальция и фосфата. Идиопатическая кальцификация не сопровождается явными тканевыми нарушениями или отклонениями метаболизма кальция и фосфатов. Кальцификация кожи также может быть ятрогенной. Оссификация кожи, как правило, является следствием местного повреждения тканей или уже существующей кальцификации. Любое заболевание, связанное с кальцификацией кожи, может перейти в оссификацию. В редких случаях при отсутствии тканевых нарушений или кальцификации может развиваться первичная кожная оссификация.

б) Дистрофическая кальцификация:

1. Заболевания соединительной ткани. Дистрофическая кальцификация в соединительной ткани возникает часто. Склеродермия и CREST-синдром (синдром Тибьержа-Вейсенбаха — кальциноз кожи, феномен Рейно, желудочная дисфункция, склеродактилия, телеангиэктазии) — характерные примеры состояний, при которых часто наблюдается кальциноз кожи. При этих заболеваниях отложения кальция в виде узелков и бляшек могут образовываться в коже, подкожных тканях, мышцах и сухожилиях. Отложения кальция в большинстве случаев появляются на верхних конечностях, в особенности на пальцах и запястьях, но также могут наблюдаться в любой области, подвергшейся травме. С распространением кальцификации происходит изъявление с выделением мелоподобного вещества.

Дистрофическая кальцификация также встречается при дерматомиозите. Она является особенностью ювенильного варианта заболевания и отмечается у 44-70% детей, тогда как у взрослых ее частота значительно ниже — 20%. Кальцификация обычно проявляется спустя 2-3 года после начала заболевания на локтях, коленях, плечах и бедрах. Отложения кальция могут быть болезненными и приводить к изъязвлению. Кроме того, из них может выделяться мелоподобное вещество, возможно формирование свищей и персистирование хронической инфекции. Процесс отложения солей кальция может стать обширным, прогрессируя вдоль фасций кожи и мышц, формируя «экзоскелет» и приводя к осложнениям и летальным исходам.

Кальциноз кожи при дерматомиозите с трудом поддается лечению; однако если болезнь сохраняется достаточно длительное время, кальциевые узелки могут подвергаться спонтанной редукции. Кальциноз кожи описан как проявление системной красной волчанки, хотя и не является типичным ее симптомом.

Какого-либо стандартного метода лечения дистрофической кальцификации не существует. Диета с низким содержанием кальция и фосфатов в сочетании с оксидом алюминия по некоторым данным задерживает прогрессирование или способствует обратному развитию кальциевых узелков. Некоторым эффектом обладает также динатриевый этидронат. В нескольких исследованиях было показано, что улучшению состояния ряда пациентов с кальцинозом способствует длительное лечение дилтиаземом. Другие средства, об эффективности которых сообщается в литературе, включают варфарин, колхицин, пробенецид и бифосфаты. Отложения кальция удаляют для очищения свищевых ходов, удаления язв или очагов хронических инфекций.

2. Панникулит. Ферментативный панкреатический панникулит является дольковой формой панникулита, которая чаще всего говорит о наличии дистрофической кальцификации. Панникулит развивается у больных панкреатитом или аденокарциномой поджелудочной железы. Предполагается, что его причиной является действие панкреатических ферментов на подкожно-жировую клетчатку. Жирные кислоты, образующиеся в результате липолиза, могут связываться с кальцием, в результате чего синтезируется кальциевое мыло.

При подкожном адипонекрозе новорожденных в течение первых недель жизни ребенка на щеках, спине, ягодицах и конечностях появляются эритематозные отчетливо выраженные узлы и бляшки. В большинстве случаев младенцы в остальном выглядят здоровыми, а узлы и бляшки обычно исчезают самопроизвольно. Иногда поврежденные участки обызвествляются, а в некоторых случаях может развиться гиперкальцемия, возникающая иногда через несколько месяцев после рождения.

3. Наследственные заболевания. Дистрофическая кальцификация наблюдается у больных эластической псевдоксантомой. Эластическая псевдоксантома является наследственным заболеванием эластической соединительной ткани и характеризуется прогрессирующей кальцификацией волокон эластина, в первую очередь кожи, основной пластинки (оболочки Бруха) сетчатки и сердечно-сосудистой системы. Недавно было обнаружено, что причиной эластической псевдоксантомы является мутация в гене АВСС6. Предполагается, что этот ген играет решающую роль в трансмембранном транспорте. У большинства больных эластической псевдоксантомой метаболизм кальция и фосфатов в норме, однако у некоторых все же обнаруживается нарушения метаболизма кальция, фосфатов и/или витамина D. У этих больных может развиться метастатическая кальцификация в форме обызвествляющихся или оссифицированных опухолей, кальцификации серпа большого мозга и артерий.

Синдром Элерса-Данлоса — это группа наследственных заболеваний соединительной ткани, вызванных дефектом синтеза коллагена. В основе развития различных типов синдрома Элерса-Данлоса лежат мутации в генах коллагена или энзимов, которые регулируют биосинтез коллагена. Характерны гиперрастяжимость и истончение кожи с формированием псевдоопухолей и больших зияющих рубцов. Возможно появление подкожных узлов, сфероидов, указывающих на обызвествление ишемизированных жировых долек. У больных с синдромом Элерса-Данлоса также описаны случаи кальцификации заживающих хирургических рубцов.

Дистрофическая кальцификация наблюдается также у больных поздней порфирией кожи. Склеродермоидные бляшки с дистрофической кальцификацией появляются кпереди от ушной раковины, на волосистой части кожи головы, шеи и тыльной стороны ладоней. Образование язв с трансэпидермальной элиминацией кальция встречается редко. Среди других наследственных заболеваниях, при которых возможна кальцификация, выделяют также синдромы Вернера и Ротмунда-Томсона.

4. Новообразования кожи. Дистрофическая кальцификация проявляется в связи с различными доброкачественными и злокачественными кожными новообразованиями. Часто новообразования также сопровождаются оссификацией стромы.

Пиломатрикома является наиболее часто встречающейся формой кожных новообразований, ассоциированных с кальцификацией и оссификацией. Около 75% пиломатриком сопровождаются кальцификацией и только 15-20% — оссификацией. Оссификация обычно появляется в соединительной ткани содержащей гемолизированные эритроциты, возможно за счет метаплазии фибробластов в остеобласты. Катенин был обнаружен в некоторых пиломатрикомах при активации мутаций в зонах слипания R-белков.

С кальцификацией и оссификацией может быть связано большое количество других новообразований, включая кисты волосяных фолликулов, базальноклеточную карциному, интрадермальный невус (как результат воспаления или фолликулита), десмопластическую злокачественную меланому, атипичную фиброксантому, пиогенную гранулему, гемангиому, неврилеммому, трихоэпителиому, себорейный кератоз. Смешанные опухоли (хондроидные сирингоммы) также могут подвергаться кальцификации и оссификации. Однако в отличие от других новообразований, оссификация проявляется в пределах опухолевой ткани за счет оссификации хрящевидных клеток, что в значительной мере напоминает процесс энхондрального окостенения, типичного для эпифизов костей.

5. Инфекция. Возбудители инфекций также могут способствовать разрушению тканей с дистрофической кальцификацией. Паразитарные инвазии, приводящие к кальцинозу кожи, включают филяриоз (Onchocerca volvulus) и цистециркоз (taenia solium). Кальциноз кожи может являться осложнением внутриматочной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

6. Другие причины. Дистрофическая кальцификация возможна при различных местных повреждениях тканей, например, в случаях постожоговых и келоидных рубцов, при травмах, при взятии анализов крови у новорожденных (субэпидермальные обызвествленные узлы), после хирургических операций.

в) Метастатическая кальцификация:

1. Хроническая почечная недостаточность (ХПН). Метастатическая кальцификация чаще всего возникает у больных с хронической почечной недостаточностью и приобретает характер доброкачественной нодозной кальцификации либо кальцифилаксии. При хронической почечной недостаточности пониженный клиренс фосфатов приводит к гиперфосфатемии. Кроме того, уменьшенная выработка 1,25(OH)₂D₃ вызывает снижение абсорбции кальция в кишечнике и уровня кальция в крови. Гипокальцемия приводит к высокому уровню выработки паратгормона и в дальнейшем, к гиперпаратиреозу. Повышенный уровень паратгормона вызывает резорбцию костной ткани и мобилизацию кальция и фосфата в кровь для нормализации концентрация кальция в крови, но при этом отмечается гиперфосфатемия. Если растворимость кальция и фосфата повышается, может возникнуть метастатическая кальцификация. При доброкачественной нодозной кальцификации обызвествление обычно околосуставное, а его выраженность зависит от степени гиперфосфатемии. Очаги поражения исчезают по мере нормализации уровней кальция и фосфата.

Кальцифилаксия—опасное расстройство, характеризующееся прогрессирующим обызвествлением сосудов, некрозом мягких тканей и ишемическим некрозом кожи. Кальцифилаксия проявляется твердыми, очень болезненными, четко отграниченными фиолетовыми бляшками, появление которых связано с некрозом мягких тканей и образованием язв. Очаги повреждения могут возникать где угодно, но чаще всего появляются на нижних конечностях. Смертность составляет приблизительно 80%. Наблюдается медиальная кальцификация малых и средних артерий с гиперплазией интимы, в первую очередь в коже и подкожных тканях. Кальцифилаксия проявляется почти исключительно у больных с хронической почечной недостаточностью и затяжным гиперпаратиреозом в анамнезе. Однако существуют единичные наблюдения, которые свидетельствуют о возможности кальцифилаксии и при отсутствии почечной недостаточности. По имеющимся сообщениям большинство больных — женщины. Кроме того, существует предположение о связи кальцифилаксии с ожирением и недостаточным питанием.

Патогенез кальцифилаксии остается дискутабельным. Эксперименты на крысах дали повод для предположения о том, что кальцифилаксия может быть вызвана воздействием сенсибилизирующего компонента (паратгормона, дигидротахистерола или витамина D), за которым следует воздействие провоцирующего фактора (солей металла, альбуминов или кортикостероидов). Как бы то ни было, клинические описания и гистопатологические особенности очагов повреждения у животных отличаются от таковых у человека. У больных с кальцифилаксией также была обнаружена дисфункция С-белка. Однако это в большей степени является признаком нарушения свертываемости крови, которое провоцирует кальцифилаксию у данной группы пациентов.

Позднее было показано, что превращение гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки представляет собой критический этап в развитии прогрессирующей кальцификации (как и при кальцифилаксии). Эта трансформация может стимулироваться фосфатами, веществами, провоцирующими воспаление в сосудистой стенке и морфогеническим белком кости (МБК)-2. В настоящее время изучается эффекторное влияние, как позитивное, так и негативное, и других белков: МБК-7, остеопротегерина, матриксного Gla-белка, фетунина А и фосфатонинов.

Современная терапия кальцифилаксиса включает комплексный подход. Для нормализации продукции фосфата кальция применяют следующие методы: диализ с низким порогом кальция, использование связывающих-фосфат веществ, полученных при взаимодействии ацетата кальция, карбоната магния и тиосульфата натрия. В случае неэффективности медикаментозной терапии производят паратиреоидэктомию. Активное ведение инфицированных ран и разумное использование хирургической обработки может препятствовать сепсису и снизить риск летального исхода.

2. Гипервитаминоз Д. Постоянный прием сверхфизиологической дозы витамина D (50000-100000 ЕД в сутки) может вызвать гипервитаминоз D. Первые признаки и симптомы гипервитаминоза D могут быть обусловлены гиперкальциемией и гиперкальциурией и включают в себя слабость, сонливость, головные боли, тошноту и полиурию. Также может развиться метастатическая кальцификация.

3. Синдром Бернетта. Синдром Бернетта развивается вследствие употребления пищи с высоким содержанием кальция или антацидных средств, что приводит к гиперкальциемии. Осложнения наряду с острыми проявлениями гиперкалиемии включают в себя хроническую почечную недостаточность, нефрокальциноз и подкожную кальцификацию, как правило, в околосуставных тканях.

4. Опухолевый кальциноз. Опухолевый кальциноз — расстройство, характеризующееся отложением кальцинозных масс вокруг крупных суставов, таких как тазобедренный, плечевой, локтевой и коленный. Внутримышечные или подкожные отложения могут увеличиться до размеров, способных вызвать значительное нарушение функций суставов. Обычно кожа над областью поражения выглядит здоровой, однако могут возникнуть сопутствующие язвы и кальциноз кожи. В большинстве случаев этот феномен развивается у практических здоровых подростков. Опухолевый кальциноз может быть спорадическим или наследственным. Наследственный тип связывают с гиперфосфатемией или нормофосфатемией. Мутации, блокирующие функции генов GALNT3 или FGF23, могут привести к гиперфосфатемическому опухолевому кальцинозу. GALNT3 кодирует гликозилтрансферазу (N-ацетилгалактосаминотрансфераза 3 или ppGal-NAc-Т3), которая стимулирует О-гликозилирование муцин-типа.

Предполагается, что FGF23, белок, регулирующий гомеостаз фосфатов, для правильно функционирования должен подвергаться гликолизированию с помощью ppGalNAc-ТЗ. Нормофосфатемический семейный ОК ассоциирован с мутациями, приводящими к отсутствию SMAD9 — противовоспалительного белка, который также считается супрессором опухолевого роста. Оперативное удаление остается методом выбора. В то же время получены хорошие результаты диетотерапии и применения антацидов, нарушающих абсорбцию фосфатов.

5. Другие заболевания. Метастатическую кальцификацию способны вызвать и другие системные заболевания, ассоциированные с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией. Эти заболевания сопровождаются образованием опухолей, связанных с разрушением костей, например, лимфомой, лейкозом, миеломной болезнью, метастазами рака. Метастатической кальцификацией может также сопровождаться саркоидоз.

г) Идиопатическая кальцификация. Отличительным признаком идиопатической кальцификации являются обызвествленные узлы мошонки. Очаги повреждения обычно появляются у практически здоровых мужчин и имеют тенденцию со временем к увеличению в размерах и количестве. С течением времени, они могут разрушаться с выделением мелоподобного вещества. Представления об этиологии данного заболевания противоречивы. При обследовании наибольшей когорты пациентов с кальцинированными узелками мошонки (n=100) обнаружен целый спектр гистологических находок: от ярко выраженной кальцификации эпидермальной кисты, до ее воспаления с частичной потерей краевой эпителиальной выстилки и кальциевых депозитов. На основе этих данных можно предполагать формирование узелков из дистрофически кальцинированных кист при облитерации их стенки. Терапией выбора является хирургическое устранение очагов кальцификации, хотя у больных могут продолжать развиваться узлы в других местах. Также имеются сообщения об идиопатической кальцификации полового члена, вульвы и грудных желез.

Субэпидермальные обызвествленные узлы появляются на открытых участках головы и конечностей. Они могут быть врожденными или приобретенными и обычно появляются в виде 3-10 мм изолированных очагов, хотя могут встречаться и многоочаговые поражения. Некоторые исследователи придерживаются той точки зрения, что очаги поражения представляют собой обызвествленные потовые железы — прогонобластомы.

Описаны случаи появления идиопатического кальциноза кожи на тыльной стороне ладоней и предплечий больных с синдромом Дауна. Некоторые типы кальцификации связаны с сирингомами.

д) Ятрогенная кальцификация. Кальцификация кожи может носить ятрогенный характер. Кальциноз кожи может быть следствием осложнений после введения внутривенно хлорида и глюконата кальция. Обызвествленные узлы могут появиться в местах кровоизлияний, возникших в результате повышенной концентрации кальция в тканях и тканевого повреждения. Незначительная травма и длительный контакт с солями кальция может в некоторых случаях привести к кальцинозу кожи. Это было обнаружено у пациентов, проходящих электроэнцефалографию со смоченной в растворе хлорида кальция электродной пастой. Кальцификация кожи на донорских участках также наблюдалась при трансплантации кожи после аппликации кальциево-альгинатного покрытия. Временное отложение кальция в коже и других мягких тканях наблюдается также после трансплантации печени. Предполагается, что эти преходящие отложения вызваны большим количеством кальция и цитратсодержащих препаратов крови, используемых во время хирургических операций, а также метаболическими нарушениями в интраоперационном периоде.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018