Липоидный протеиноз - краткий обзор:

- Редкая распространенность в мире, чаще всего встречается (1:300 человек) в районе Намакваленд Южной Африки.

- Аутосомно-рецессивное заболевание с разнообразным фенотипом, даже в кругу одной семьи.

- Вызывается дефектами белка внеклеточного матрикса-1.

- Наиболее частый признак — хрипота.

- У некоторых больных детей встречаются ломкость кожи и образование волдырей, которые разрешаются как инфильтрированные элементы с рубцевидной поверхностью.

- Наблюдается прогрессирующее развитие инфильтрированных папул и бляшек, особенно на локтях и разгибательных поверхностях рук и нижних отделов ног.

- Восковидные папулы на крае века (монилиформный блефароз) — классический, но не всегда наблюдаемый симптом.

- Кальцификация височных долей и миндалевидного тела могут вызвать неврологические и/или психиатрические симптомы.

- У некоторых пациентов вследствие инфильтрации верхних отделов дыхательных путей может развиваться обструкция.

- В месте соединения дермы и эпидермиса, в периваскулярной области и вдоль придатков кожи с гиалиновым веществом в дерме выявляется положительно окрашивающееся по Шиффу диастаза-резистентное утолщение.

- Электронная микроскопия выявляет отложения вещества в дерме и повышенное содержание вещества в базальной мембране вокруг кровеносных сосудов с непостоянным удвоением плотной пластинки в месте соединения дермы и эпидермиса.

- Эффективного лечения не существует. В некоторых случаях эффективна лазерная аблация/дермабразия папул.

а) Эпидемиология. Липоидный протеиноз (ЛП) также известен как гиали-ноз кожи и слизистых оболочек (OMIM #247100). В литературе описано лишь около 300 случаев. Тем не менее, он встречается довольно часто в области Намакваленда в Северной Капской провинции Южной Африканской Республики (частота один случай на 300 человек населения). В настоящее время все обследованные пациенты с ЛП в ЮАР являются носителями одной и той же мутации (Q276X), скорее всего привнесенной немецким переселенцем, прибывшим в 1652 году (эффект основателя).

б) Этиология и патогенез. Липоидный протеиноз (ЛП) наследуется аутосомно-рецессивным путем и вызывается мутациями гена, кодирующего белок внеклеточного матрикса-1 (БВКМ-1). Несмотря на то что БВКМ-1 получил свое название благодаря его распространению среди различных белков соединительной ткани в ряде мышечных стромальных клеток, по-видимому, этот белок обладает более обширными функциями. Известно, что БВКМ-1 подавляет минерализацию костной ткани, способствует эпидермальной дифференциации и стимулирует ангиогенез.

Ген ЕСМ1 расположен после комплекса эпидермальной дифференциации на сегменте хромосомы 1q21. БВКМ-1 находится как в эпидермисе, так и в виде секретируемого белка в дерме. Существуют четыре сплайс-варианта: ЕСМ-1а зашифрован целым геном, у ЕСМ-1b недостает экзона 7, ЕСМ-1c содержит дополнительный экзон 5а, а четвертый вариант укорочен на 57 аминокислот. БВКМ-1 а обладает широкой экспрессией, в то время как БВКМ-1b экспрессируется только в миндалинах, кератиноцитах и верхних дыхательных путях. БВКМ-1c также экспрессируется в коже. Считается, что у протеина ЕСМ-1 имеется несколько функций. В коже он взаимодействует с несколькими ЕСМ протеинами, включая перлекан (гепаринсульфатпротеогликан присутствует в базальных мемранах), фибулин 1C/D, фибулин 3, матриксную металлопротеиназу 9, фибронектин, β-3-цепочечный ламинин 332 и коллаген IV типа. ЕСМ1 может хорошо сохраняться как «связывающее ядро» кожных внеклеточных протеинов и белков базальной мембраны. Второй тандем повторяет ЕСМ1, будучи закодированным экзоном 7, связывает фибулин-1, внеклеточный компонент большинства базальных мембран.

Таким образом, ЕСМ-la связывает фибулин, тогда как ЕСМ-1b, с отсутствующим экзоном 7, не делает этого. В то время как ЕСМ-1а экспрессируется в базальных кератиноцитах, ЕСМ-lb экспрессируется только в окончательно дифференцированных кератиноцитах. Учитывая дифференциальную экспрессию изоформ ЕСМ-1 в коже, способность связывать фибулин-1 может быть важна при дифференциации кератиноцитов. Сообщение, описывающее ультраструктурные доказательства десмосомального разрыва в культуре кератиноцитов у больных детей с пузырьковыми поражениями ЛП тоже предполагает участие в нормальной дифференциации. Недавнее исследование у мышей не обнаружило эпидермальных нарушений в связи с переили недоэкспрессией ЕСМ1, что противоречит роли этого белка в эпидермальной дифференциации в моделях мышей, но неясна актуальность данного факта для кожи человека. Как БВКМ-1а, так и БВКМ-1b могут стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и ангиогенез в курином эмбрионе. При липоидном протеинозе (ЛП) описываются аномалии кожной васкуляризации.

Мутации в гене БВКМ1 при ЛП ведут к потере функции этого белка. Большинство мутаций происходят в 7 экзоне, при этом мутации со сдвигом рамки считывания ведут к удалению транскрипта БВКМ-1a, но не БВКМ-1b, при котором обычно отсутствует 7 экзон. Мутации вне 7 экзона происходят в 6 экзоне, представляя собой бессмысленные мутации или мутации со сдвигом рамки считывания. Пациенты с мутациями в 7 экзоне могут иметь менее выраженный фенотип, чем индивидуумы с другой локализацией мутаций, связанных с респираторными или кожными (но не неврологическими) проявлениями.

У пациентов с лишайным склерозом и атрофией были выявлены антитела к БВКМ-1, это позволяет предположить, что данное заболевание является приобретенным и вызывается антитело-индуцированной утратой БВКМ-1.

в) Клиника. К наиболее достоверным клиническим признакам при диагностике липоидного протеиноза (ЛП) относятся охриплый голос и утолщение уздечки языка, которая ограничивает способность пациентов высовывать язык. Вторичные признаки включают восковидные папулы на веках, инфильтрацию и бородавчатые папулы на коже локтевой области и на разгибательных поверхностях предплечий, а также умеренную алопецию. Могут наблюдаться повышенная склонность к рубцеванию и фотостарение кожи, подверженной солнечному воздействию. Рубцы или рубцевидные поражения располагаются в месте минимальных травм, но не являются более выраженными на участках после хирургических вмешательств или вакцинации. Алгоритм подхода к ведению пациента с подозрением на липоидный протеиноз (ЛП) показан на рисунке ниже.

г) Кожные проявления. Фенотипические черты ЛП достаточно разнообразны, даже в кругу одной семьи. Это хорошо продемонстрировано в исследованиях южно-африканцев, имеющих одну и ту же мутацию, но совершенно различные фенотипы. Вариабельная экспрессивность может приводить к трудностям в постановке диагноза. Наиболее ранним признаком ЛП является хриплость голоса вследствие инфильтрации голосовой связки, которая обнаруживается при рождении или в первые несколько лет жизни. Иногда это может проявляться в виде слабого, тихого плача, и представляет собой один из наиболее выраженных и постоянных признаков. Хрипота может прогрессировать с течением жизни. Вследствие вовлечения в патологический процесс верхних отделов дыхательного и пищеварительного трактов может развиваться дисфагия.

Кожные симптомы обычно развиваются в первые годы жизни, хотя время их появления может варьировать. Важно, что могут быть выделены две стадии кожных проявлений. Эрозии, которые могут развиваться в детстве, относятся к длительно игнорируемым и недооцениваемым клиническим признакам ЛП.

Образование пузырей может быть достаточно выраженным, чтобы имитировать буллезный эпидермолиз. Сочетанные везикулы (и изредка буллы) обычно являются невоспалительными и заживают медленно с образованием геморрагических корочек и, вследствие этого, рубцевания. Рубцы могут быть линейными и напоминать псевдопорфирию на лице. У некоторых пациентов образование волдырей увеличивается в теплую погоду. Отмечается хрупкость кожи и ее легкая ранимость при малейшей травматизации или трении. Также было отмечено спонтанное развитие пустулезных элементов вне кожи лица. Кроме того, было описано отшелушивание кожных чешуек с образованием красных мокнущих участков.

Кожные элементы второй стадии заболевания являются более узнаваемыми. Хотя восковидные папулы, расположенные вдоль краев век (монилиформный блефароз), считаются классическим клиническим симптомом, они сильно отличаются друг от друга и могут быть выражены очень слабо. К другим кожным признакам относятся генерализованное утолщение кожи с восковидным желтоватым оттенком, а также отдельные папулы и узелки. На коже, подверженной повышенному трению или травматизации, например, в области локтей, больших пальцев стоп и разгибательных поверхностях рук и ног, может развиваться поверхностный гиперкератоз, который может быть довольно выраженным и иметь бородавчатую поверхность. Рубцевание обычно начинается в детском возрасте и, часто, наиболее сильно проявляется на коже лица. Оно может быть следствием травмы или возникать спонтанно, до сих пор не отмечено какой-либо тенденции к избыточному рубцеванию после хирургических вмешательств или проведения вакцинации. Осповидные или угревидные рубцы хорошо описаны при ЛП, особенно на коже лица и конечностей. Некоторые участки могут напоминать солнечный эластоз. Также может наблюдаться лихенизация в местах сгибов, и пациентам с ЛП ошибочно выставляется диагноз атопический дерматит.

Некоторые пациенты жалуются на повышенную фоточувствительность, в отдельных случаях на коже, подверженной солнечному воздействию, обнаруживается наиболее выраженное рубцевание. Были отмечены значительный зуд, изменения потоотделения и патологическая болевая чувствительность. Может встречаться алопеция, однако выраженность ее бывает различной. Ногти при данном заболевании не изменены.

д) Физикальные данные. Слизистая оболочка у пациентов с ЛП инфильтрирована и утолщена. С ранних лет могут появляться и длительно сохраняться эрозии ротовой полости. Утолщение уздечки языка приводит к утрате способности высовывать язык. В патологический процесс вовлекаются глотка, язык, мягкое небо, миндалины и губы. Поражение глотки и гортани может быть достаточно выраженным для провоцирования затруднения дыхания, и в редких случаях может потребоваться трахеостомия. Одышка или усугубление затруднения дыхания, а также отек слюнных желез (поднижнечелюстных и околоушных) может вызываться инфекциями верхних дыхательных путей. Могут наблюдаться ксеростомия и кариес зубов. Также были описаны аномалии зубов (отсутствие постоянных верхних латеральных резцов). Вследствие инфильтрации протока Стенсона и его блокады может развиваться паротит.

Поражение центральной нервной системы представляет собой хорошо описанный, но разнообразный по своим проявлениям признак ЛП. Была описана дисфункция миндалины мозжечка, приводящая к аномальному восприятию и чувству страха. Более поздние исследования показали наличие незначительных различий в мимике и эмоциях, в памяти на негативные и позитивные события и в ассоциативных тестах «запах-фигура» между пациентами с ЛП и здоровыми лицами. Вследствие частого двустороннего поражения мозжечковых миндалин ЛП использовался в качестве модели заболевания для исследования функции миндалин. К неврологическим и психиатрическим признакам относятся судороги, нарушения памяти, социальные и поведенческие изменения, параноидальные симптомы, задержка умственного развития и агрессивность. Также сообщалось о тяжелой генерализованной дистонии.

При офтальмологическом исследовании можно выявить друзоподобные очаги на глазном дне. Инфильтрация век может провоцировать корнеальные язвы вследствие аномального положения ресниц, также может развиваться алопеция бровей и ресниц. Во многих внутренних органах были выявлены патологические отложения гиалина, хотя к типичным клиническим симптомам они не приводят.

е) Анализы при липоидном протеинозе (ЛП). Световая микроскопия материала, взятого из патологических элементов, выявляет отложение аморфного эозинофильного вещества в месте дермально-эпидермального соединения, периваскулярно и вдоль придаточного эпителия. В дерме отмечается отложение гиалина, часто под прямым углом к базальной мембране. Гиалин положительно окрашивается по Шиффу и устойчив к диастазе, при этом его состав сходен с гиалином базальной мембраны. Часто отмечаются участки концентрически расположенных слоев, состоящих из коллагена III и IV типа, а также ламинина. При электронной микроскопии выявляется непостоянное удвоение плотной пластинки в месте дермально-эпидермального соединения. В дермальных фибробластах отмечаются цитоплазматические вакуоли. Наличие липидов варьирует и зависит от липидного сцепления с гликопротеинами, находящимися в гиалине, а не от первичного дефекта ЛП.

Гистологические признаки ранних буллезных элементов при ЛП были описаны лишь недавно. Причиной этого состояния, очевидно, является акантолизис кератиноцитов. Электронная микроскопия выявляет аномальные десмосомальные соединения со свободными десмосомами, определяемыми в буллезных элементах. Эти предварительные данные требуют подтверждения; так или иначе, принимая во внимание модель экспрессии БВКМ-1 в эпидермисе.

Трехмерное исследование сосудов кожи при ЛП выявляет их расширение в среднем и глубоком слоях дермы и ориентацию параллельно соединению дермы и эпидермиса. В дермальном папиллярном сплетении отмечается недостаточное количество капиллярных петель. Как и при лишайном склерозе и атрофии, подкожное сплетение и поперечные соединяющие сосуды атрезированы или плохо сформированы. Такие сосудистые аномалии могут отражать нарушение функции БВКМ-1 во время ангиогенеза.

ж) Специальные методы исследования. Компьютерная томография головного мозга выявляет двусторонние кальцификаты в передне-медиальных височных долях, часто имеющих форму бобов, чаще всего — в пределах миндалин мозжечка—у 50-75% пациентов с ЛП.

Гистологическая эволюция этих патологических элементов представлена аморфными массами кальция и костной ткани вдоль множественных бессистемно расположенных мелких кровеносных сосудов с кальцификацией стенок и глиатиновой тканью. В коре и белом веществе видны изолированные кровеносные сосуды, окклюзированные фибрином, пристеночная кальцификация, небольшие периваскулярные участки инфарктов и демиелинизации. Иммуногистохимическое окрашивание образцов, полученных при биопсии кожи, может выявлять отсутствие или истощение БВКМ-1. Это может оказаться надежным диагностическим методом, который будет полезен не только при диагностике легких форм, но также может ориентировать молекулярные исследования.

з) Прогноз и течение. Прогноз ЛП разнообразен. Часто отмечается прогрессирующее ухудшение кожных симптомов, с очищением волдырей в детском возрасте и прогрессирующим развитием инфильтративных элементов. Также могут прогрессировать охриплость и поражения слизистой. Хотя у некоторых пациентов развиваются дыхательные осложнения из-за инфильтрации верхних дыхательных путей, которая в редких случаях приводит к ранней смертности, в большинстве случаев продолжительность жизни не сокращается. Важно оценить влияние липоидного протеиноза (ЛП) на качество жизни пациентов. Обезображивающий характер кожных проявлений вместе с нарушением голоса значительно ухудшают взаимодействия пациентов с ЛП с другими людьми. У таких пациентов отмечается затруднения в профессиональной и социальной адаптации.

и) Лечение липоидного протеиноза. В качестве методов и средств лечения липоидного протеиноза изучались и применялись многие препараты, включая местные и системные кортикостероиды, пероральный прием диметил сульфоксида и введение гепарина непосредственно внутрь поражения. Ни один из этих методов не продемонстрировал каких-либо достоверных положительных результатов. Современные сообщения описывают применение ацитретина у одного пациента с улучшением в отношении симптома кашля, но без воздействия на кожные изменения. Принимая во внимание очевидное обострение патологического процесса под действием света при ЛП, защита от облучения, по-видимому, является обоснованным профилактическим мероприятием, хотя данных, подтверждающих его эффективность, нет. К тому же, исключение трения или травмы особенно рекомендовано при наличии выпуклых патологических образований на часто травмируемых участках. Важно своевременное раннее вмешательство в проблемы, связанные с умственным и физическим развитием, и оправданно наблюдение за другими отклонениями с вовлечением соответствующих специалистов. Различные хирургические методики, такие как дермабразия и СО₂-лазер применялись для лечения кожных поражений. При поражении голосовой связки и папул на веках эффективна лазерная хирургия при помощи углекислого лазера.

к) Профилактика. Возможно пренатальное генетическое обследование семей, находящихся в группе риска, при помощи ДНК-анализа.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Обмен кальция в коже"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018