Классический синдром Элерса-Данлоса - эпидемиология, клиника, диагностика

Наследственные болезни соединительной ткани составляют группу клинически и генетически разнородных состояний, при которых поражается преимущественно кожа, суставы и часто — сердечно-сосудистая (ССС) система. Природа и тяжесть кожных проявлений зависят от типа мутации и от роли патологического белка в структуре и функции кожи. Диагноз многих наследственных заболеваний соединительной ткани основан на клинических проявлениях, хотя все более доступным становится генетическое тестирование, основанное на иммунохемилюминесцентном анализе (CLIA).

Синдром Элерса-Данлоса - краткий обзор:
- Общая частота встречаемости составляет почти 1:5000 человек.
- Выделяют семь подтипов.
- Наиболее распространен аутосомно-доминантный путь наследования (классический и гипермобильный типы).
- Чаще всего поражается ген, кодирующий коллаген V типа.
- К кожным симптомам относятся мягкая, бархатистая, легко травмируемая кожа, и раны, которые заживают с образованием тонких атрофичных зияющих рубцов.
- К экстракожным проявлениям относятся гипермобильность суставов с частыми вывихами, проблемами в течение беременности и родов и, реже, сердечно-сосудистые симптомы, в частности дилатация корня аорты.

Разнообразие генетически и клинически гетерогенных наследственных заболеваний, характеризующихся различной степенью вялости и гиперрастяжимости кожи, гипермобильностью суставов и повышенной кровоточивостью, было описано в рубрике синдромов Элерса-Данлоса (СЭД). Новая классификация предложена в 1997 году для объединения существующих подгрупп и ее упрощения. Несмотря на эти пересмотры, многие пациенты не подходят под четкую классификацию в связи с наличием перекрестных симптомов. Спектр выраженности заболевания СЭД варьирует от едва различимых до выраженного, инвалидизирующего состояния.

В таком случае бывает затруднительно определить распространенность СЭД, но с учетом легких проявлений заболевания она может составлять до 1:5000 человек. Кифосколиоз, несовершенный десмогенез (артрохалазия), дерматоспараксис встречаются сравнительно реже, чем классический гипермобильный или сосудистый типы СЭД. Путаница в постановке диагноза гипермобильного типа в связи с пересечением его симптомов с синдромом гипермобильности суставов препятствует определению распространенности заболевания. Если использовать суммарное определение, этот подтип будет самым распространенным. Генерализованная гипермобильность суставов — самый постоянный и универсальный симптом при всех формах СЭД.

Классификация синдрома Элерса-Данлоса

Классический тип синдрома Элерса-Данлоса (СЭД)

1. Эпидемиология. Классический тип синдрома Элерса-Данлоса (СЭД) встречается у 1 из 10000-20000 новорожденных.

2. Этиология и патогенез. Примерно половина случаев классического синдрома Элерса-Данлоса (СЭД) обусловлена аутосомно-доминантным (АД) типом наследования дефекта в α1- или а2-цепочке коллагена V типа (COL5A1 and COL5A2). Коллаген V типа является мелким фибриллярным коллагеном, который регулирует диаметр коллагеновых фибрилл. Такие мутации могут привести к доминантно-негативному или гаплонедостаточному состоянию и примерно в 1/3 случаев к гаплонедостаточности гена COL5A1. В последнее время у пациентов с классическим СЭД также были определены мутации в области сигнальной последовательности COL5A1, которая прерывает секрецию коллагена V.

Может существовать и дополнительный локус, поскольку в нескольких семьях не обнаруживали сцепления с COL5A1 или COL5A2.

Также были описаны пациенты с признаками классического типа синдрома Элерса-Данлоса и наличием дефектного коллагена I типа в связи с мутациями в AD COL1A12 У этих пациентов имеются неглициновые замещения в тройном спиральном домене коллагена I типа, и во взрослом периоде у некоторых из них развиваются сосудистые осложнения, включая спонтанные разрывы артерий, подобно осложнениям при сосудистом подтипе СЭД. Аутосомно-рецессивный (АР) «сердечно-клапанный» подтип СЭД клинически проявляется классическим СЭД, а также позднее — дебютом тяжелой патологии клапанов сердца и происходит в результате полной потери proa2(1) цепочек коллагена I типа в связи с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в COL1А2. АР-тип СЭД, похожий на мягкий вариант классического синдрома Элерса-Данлоса (СЭД), может развиваться от гомозиготной формы недостаточности тенасцин-Х (TNX). Гетерозиготные носители этих мутаций (особенно женщины) могут иметь гипермобильный тип синдрома Элерса-Данлоса (СЭД).

Электронная микроскопия кожи при синдроме Элерса-Данлоса (СЭД) выявляет утолщение коллагеновых фибрилл, что отражает роль коллагена V типа в регуляции их размера. Было предположено, что концевые амины α1(V) несут отрицательный заряд, обусловленный избыточными тирозиновыми остатками, и, как оказалось, ограничивают рост фибрилл. Менее 5% фибрилл могут представлять собой «коллагеновую цветную капусту», являющую собой редкие сложные фибриллы.

Классический синдром Элерса-Данлоса
Классический синдром Элерса-Данлоса.
В отличие от синдрома вялой кожи, в данном случае кожа,
после ее растяжения, приобретает первоначальную форму.
Классический синдром Элерса-Данлоса
а - Классический синдром Элерса-Данлоса. Хронические депигментированные рубцы на голени и лодыжке после повторных травм.
Часто сочетается с плотными подкожными узлами, которые могут быть приняты за подкожную кольцевидную гранулему. Обратите внимание на расширенный рубец в области колена.
б - Классический синдром Элерса-Данлоса. После наложения швов на рваную рану, она раскрылась с присоединением вторичной инфекции и выраженным увеличением площади поражения.
Обратите внимание на следы швов по нижнему краю, спустя 3 недели после травмы и лечения антибиотиками. Рубцы имеют тенденцию растягиваться в последующие 6 месяцев после закрытия.

3. Клинические проявления. У пациентов с классическим синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) обычно имеется определенная степень гиперрастяжимости кожи и суставов, ломкость тканей и повышенная кровоточивость. В прошлом пациенты, имевшие очень слабые признаки заболевания, назывались «mitis». Типичные пациенты имеют гиперрастяжимую кожу, которая легко восстанавливает обычную форму после растяжения, в отличие от кожи при синдроме вялой кожи (СВК). Гиперрастяжимость кожи следует оценивать путем оттягивания кожной складки до появления сопротивления в областях, не имеющих механического сопротивления или шрама, например ладонная поверхность предплечья. В норме верхний предел растяжимости на ладонной поверхности предплечья составляет 1-1,5 см. Кожа на разгибательной поверхности суставов склонна к избыточности и не может быть использована для оценки растяжимости.

Кожа бархатистая, тонкая и легко кровоточит. Плоды с классическим синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) могут иметь задержку роста, грыжи и вывихи суставов. Кровоточивость начинает проявляться в раннем детском возрасте и часто сохраняется у маленьких детей в подверженных травме областях, особенно в области голеней. Хрупкость тканей бывает выраженной, и при незначительной травме может приводить к непропорционально обширному кровоподтеку, сравнительно безболезненному, без внешнего кровотечения. Раны часто зияют.

Даже после хирургической обработки все раны при синдроме Элерса-Данлоса часто характеризуются медленным заживлением и частым инфицированием. Расхождение краев послеоперационной раны часто наблюдается в том случае, если за ней осуществляется неадекватный уход, зачастую это вызывает необходимость повторной хирургической обработки или заживления раны вторичным натяжением. Даже после хирургической обработки часто наблюдается расхождение краев раны под швами. Зажившие раны имеют вид атрофических и зачастую широких шрамов, покрытых пергаментной кожей (или шрамов типа «рыбьей пасти»), особенно на участках, подверженных давлению (колени, локти, лоб, подбородок). Образование гематомы, особенно в местах, подверженных давлению, часто приводит к длительной гиперпигментации этой области. Кальцинирование и фиброзирование гематом вызывает подкожные узловые мягкие псевдоопухоли, чаще всего в области локтей и коленей. Они часто сочетаются со шрамами.

Обычно на предплечьях и голенях появляются сфероиды — мелкие подкожные шарообразные плотные узелки, которые могут кальцинироваться и из-за этого проявляться на рентгенограммах. К тому же, можно увидеть грыжи жировой ткани на коже медиальной или латеральной поверхности пятки или запястья, обусловленные давлением через дефекты кожи (пьезогенные папулы стоп). У пациентов также описаны случаи акроцианоза и отморожения.

Часто наблюдается гипермобильность суставов, в большей степени пальцев и запястий. При подозрении на СЭД проводят оценку пациентов, в том числе старших детей и подростков, по шкале Бейтона (Beighton).

Классический синдром Элерса-Данлоса
Классический синдром Элерса-Данлоса. Переразгибание пальца.

Растяжения, вывихи или подвывихи суставов, сколиоз, плоскостопие являются частыми осложнениями, и пациенты часто жалуются на хроническую боль в суставах конечностей, хотя рентгенограммы скелета могут быть в норме. Пациентов называют «гуттаперчивыми» и они часто способны на различные «трюки» со своими суставами. Такая хроническая избыточная гипермобильность суставов нередко приводит к ранней манифестации артрита. При сравнении возрастных групп с контрольными чаще выявляется остеопороз. Также описывают мышечную гипотонию и задержку развития крупной моторики. Синдром Элерса-Данлоса (СЭД) может включать синдром хронической усталости или фибромиалгии из-за постоянной усталости и хронической боли.

Большинство пациентов с классическим или гипермобильным синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) способны достать кончиком языка до кончика носа (симптом Горлина), хотя такой симптом можно наблюдать примерно у 10% людей без наследственной патологии соединительной ткани. Отсутствие уздечки языка и губы с недавних пор отмечается как малый признак синдрома Элерса-Данлоса (СЭД), он особенно часто встречается у пациентов с сосудистым типом синдрома Элерса-Данлоса (СЭД). Гипермобильность и отсутствие уздечки позволяют некоторым пациентам с синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) «проглотить» собственный язык. Отмечено, что грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и послеоперационные грыжи, а также геморрой являются манифестацией гиперрастяжимости и хрупкости тканей. У пациентов наблюдается сексуальная дисфункция, включая диспареунию, и почти у половины пациентов имеются функциональные заболевания толстого кишечника.

Критерии Бейтона при гипермобильности суставов

Примерно 40-50% пациентов (дополнительно к 20% новорожденных от больных матерей) рождаются раньше (на 32-37 неделе), либо из-за преждевременного разрыва плодных оболочек, либо вследствие хориоамнионита. Рекомендовано мониторирование во время беременности и в послеродовом периоде, поскольку существует риск преждевременных родов в третьем триместре, повышен риск разрыва кожи, послеродового кровотечения и пролапса матки/мочевого пузыря. Хрупкость патологически измененной соединительной ткани может усилиться поддействием гормонов беременности, таких как релаксин, которые размягчают соединительную ткань.

Пациенты с классическим синдромом Элерса-Данлоса (СЭД) иногда имеют структурные мальформации сердца. Может быть выявлен пролапс митрального клапана (ПМК), и реже трикуспидального клапана, и согласно последним сообщениям, расширение корня аорты наблюдается гораздо чаще, чем в прошлых исследованиях. Разрывы артерий, внутричерепные артериальные аневризмы, артериовенозные фистулы также описаны при классическом типе синдрома Элерса-Данлоса (СЭД), чаще у пациентов, имеющих выраженный клинический фенотип, но гораздо реже, чем при синдроме Марфана. Рекомендована обычная эхокардиография с измерением диаметра аорты, а также КТ или МРТ, при необходимости. Продольные данные о прогрессировании расширения аорты при классическом типе синдрома Элерса-Данлоса (СЭД) не существуют. Современные рекомендации включают ежегодную эхокардиографию при наличии сердечной патологии (расширение аорты, ПМК). Если патологии не обнаружено, последующие исследования рекомендовано проводить посимптомно. Лечение β-блокаторами имело случайный положительный эффект.

Классический синдром Элерса-Данлоса
Классический синдром Элерса-Данлоса (СЭД).
Симптом Gorlin'a — способность дотронуться языком до кончика своего носа,
описан почти у 50% пациентов с синдромом Элерса-Данлоса, в отличие от 10% здоровых людей, не имеющих СЭД.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Сосудистый синдром Элерса-Данлоса - эпидемиология, клиника, диагностика"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018

Ваши замечания и вопросы: