Эластичная псевдоксантома (синдром Гренблада-Странберга) - этиология, гистология, лечение

Эластическая псевдоксантома - краткий обзор:

- Частота встречаемости: от 1:25000 до 1:100000 человек (интернет-вариант базы данных OMIM #177850 и #264800).

- Аутосомно-рецессивный тип наследования, в редких случаях—псевдодоминантный.

- Мутации белка множественной устойчивости к лекарственным препаратам (MRP6), кодируемого геном (АВСС6) на хромосоме 16q13.1.

- К кожным признакам относятся желтые плоские папулы на шее, в области складок и околопупочной области. Реже встречаются акнеподобные элементы, перфорирующий серпигинирующий эластоз, сетчатая пигментация и гранулематозные узлы.

- Внекожные проявления включают ангиоидные полоски, нарушение зрения, гиперпигментацию сетчатки по типу кожуры апельсина, поражение сердечно-сосудистой системы и кровотечения.

- При гистопатологическом исследовании выявляются отечные сгруппированные фрагментированные эластические волокна и отложения кальция в средних и глубоких слоях ретикулярной дермы. Изменения хорошо видны при окрашивании на кальций (например, по фон Коссу) и эластические компоненты (например, по Вергеффу и ван Гизону или орцеином).

а) Эпидемиология. Известная также под названием синдрома Гренблада-Странберга, эта редкая форма является полисистемным заболеванием, проявляющимся прогрессивной кальцинацией эластической ткани. Наблюдается у 1:70000-160000 человек, но часто не диагностируется. Классифицируется сейчас как аутосомно-рецессивное заболевание, но была описана случайная превдодоминантность, и гетерозиготные носители могут иметь фенотип, очень похожий на эластическую псевдоксантому (ЭП). Эластичная псевдоксантома (ЭП) более тяжело протекает у пациентов женского пола. Средний возраст пациента при выявлении заболевания с положительным семейным анамнезом составляет 8-12 лет.

б) Этиология и патогенез. Мутационным геном типичной эластической псевдоксантомы (ЭП) является АВСС6, часть семейства АТФ-связывающих кассетных трансмембранных транспортеров (подсемейство С член 6). Ген кодирует белок 6 множественной лекарственной устойчивости (MRP6) и расположен на хромосоме 16р13.1. Большинство мутаций уникальны, хотя две встречаются чаще всего: (1) R1141X, обнаруживаемая преимущественно в Европе (28,4% пациентов из Европы и 18,8% всего) и (2) ABCC6del23-29, которая наблюдается с частотой 12,9% и наиболее распространена среди пациентов из США (28,4%). MRP6 экспрессируется первично в печени и почках (эти органы не подвержены влиянию ЭП), и очень мало (вплоть до нуля) экспрессируется в тканях, пораженных ЭП.

Доказательства подтверждают концепцию, что ЭП является «метаболическим» заболеванием с недостаточностью печеночного АВСС6, приводящего к недостаточности циркулирующих факторов, необходимых для предотвращения минерализации тканей. Эта гипотеза поддерживается следующими фактами: (1) прогрессивная природа заболевания; (2) отсроченная клиническая манифестация; (3) неспособность сыворотки от пациентов с ЭП и мышей без гена Abcc6 предотвращать преципитацию кальция/фосфатов в культуре гладкомышечных клеток человека; и (4) развитие типичной кальцинации в немутантном кожном трансплантате на культуре мышей без гена Abcc6, но не в кожном лоскуте с генотипом Abcc6-ноль, пересаженном диким мышам; (5) избавление мышей с ЭП от развития типичных для ЭП изменений путем парабиотического спаривания с нормальными мышами.

Существенная фенотипическая гетерогенность, проявляющаяся у пациентов с ЭП, заставляет думать, что дополнительные гены или факторы окружающей среды вносят свой вклад и модифицируют развитие клинических симптомов. Определенные полиморфизмы в промоутере гена SPP1 (остеопонтин) чаще встречаются у пациентов с ЭП, чем в контрольной группе, и один из них связан со значительным снижением риска ЭП.

Мутации в GGCX, которые кодируют фермент, необходимый для карбоксилирования γ-глютамилом gla-протеинов, были описаны у пациентов с эластической псевдоксантомой (ЭП), связанной с множественным дефицитом факторов свертывания. У пациентов с мутациями GGCX, ЭП и у мышей с ABCC6-ноль матриксный gla-протеин (MGP),который предотвращает минерализацию тканей при его полном карбоксилировании, оказывается некарбоксилированным. Считают, что такой фактор, как витамин К, конъюгированный с глутатионом, потенциально может транспортироваться с помощью АВСС6 из гепатоцита во внеклеточное пространство, и необходим для карбоксилирования MGP. Дефицит АВСС6 нарушает это перемещение, приводя к нарушению карбоксилирования MGP и неспособности предотвратить минерализацию периферических тканей.

В поддержку этой гипотезы выступает недавний доклад, описывающий значительно пониженные уровни витамина К в сыворотке пациентов с эластической псевдоксантомой (ЭП).

Эластическая псевдоксантома
Псевдоксантома эластическая. Папулы на шее.
Отмечается отчетливый желтоватый оттенок.
Дряблая, утолщенная кожа с неровной поверхностью на шее.

в) Клиника эластической псевдоксантомы. Для эластической псевдоксантомы (ЭП) характерна выраженная гетерогенность клинических проявлений, когда у одних пациентов выявляются поражения кожи, глаз и сосудистой системы (т.е., желудочно-кишечные и коронарные артерии), а у других в той же семье (преимущественно с такими же генетическими мутациями) в патологический процесс вовлечена лишь одна система органов. Обычно кожа при эластической псевдоксантоме (ЭП) имеет желтоватые, плоские, дискретные и сливные папулы в кожных складках на задней и боковых поверхностях шеи, на коже промежности, подмышечных впадин, пупка и сгибательных складках с избыточной кожей, такие высыпания с возрастом нарастают. Описанные изменения часто называют «ощипанной гусиной кожей». Часто наблюдается кальцинация пораженной кожи. Были описаны множественные комедоны, ассоциированные с типичными кожными изменениями и скорее всего обусловленные дегенерацией эластических волокон, подобно солнечному эластозу.

Также была описана перфорационная периумбиликальная эластическая псевдоксантома (ЭП). Могут также встречаться инфильтративные поражения слизистой оболочки ротовой полости, ануса и влагалища. Дерматологические признаки обычно появляются во второй декаде, но часто бывают минимально выражены и из-за этого пропускаются. Изредка прогрессия заболевания может приводить к диффузному вовлечению кожи и/или СВК-подобной дряблости кожи на сгибательной поверхности суставов. Некоторые авторы полагают, что выраженность горизонтальной и косой ментальных складок (которые отделяют нижнюю губу от подбородка) до 30 лет в высокой степени специфично для ЭП. Биопсия кожи может существенно помочь в диагностике, поскольку типичные гистологические изменения можно обнаружить даже при минимальных кожных поражениях или их отсутствии. Дифференциальный диагноз характерных кожных изменений при ЭП приведен ниже.

Ползучий перфорирующий эластоз описан у пациентов с ЭП. Также были описаны гиперпигментированные, сетчатые пятна, телеангиэктазии губ и акнеподобные и гранулематозные образования. Косметические проблемы, вызванные кожными поражениями, могут побудить некоторых пациентов прибегнуть к медицинскому вмешательству, но чаще к врачу пациентов приводят зрительные или сосудистые осложнения, например желудочно-кишечное кровотечение.

Самым частым офтальмологическим симптомом являются ангиоидные полосы сетчатки (87% пациентов). Это радиальные изогнутые полоски серого, коричневого или красноватого цвета, идущие от диска зрительного нерва, они обусловлены визуализацией сосудистого сплетения через разрывы в богатой эластином базальной мембране. Кальцинация ее наружного слоя, эластичной пластинки, приводит к ломкости и образованию трещин. Ангиоидные полосы часто появляются на третьем—четвертом десятилетии жизни, хотя самому молодому пациенту с описываемыми изменениями было 10 лет.

Ангиоидные полосы редко влияют на остроту зрения, могут прогрессировать или оставаться неизменными. Травма является наиболее вероятным провоцирующим фактором в росте новых сосудов и развитии геморрагических осложнений. Характерное неравномерное пятнистое поражение эпителия сетчатки («апельсиновая корка») обычно наблюдается в результате дегенерации эластичной ткани. Такие изменения сетчатки предшествуют ангиоидным полосам и чаще наблюдаются у детей с ЭП. Также были описаны друзы зрительного нерва; у 12-летнего мальчика с ЭП были описаны друзоподобные изменения заднего полюса. К остальным изменениям при ЭП относятся заживающие субретинальные кровоизлияния (симптом «пятен цвета лосося»), мелкие шрамы или белые участки, которые являются следствием рассасывания прошлых кровоизлияний («жемчужины») или пигментированные участки от предыдущих кровоизлияний («черные пятна»).

Потеря зрения при ЭП, как правило, развивается позже и вызвана шрамами и фиброзом на фоне хориоидальной неоваскуляризации и кровоизлияний в сетчатке. Это может вызвать дисковидную дегенерацию центральной зрительной области, вызывая потерю центрального зрения, хотя периферическое зрение часто остается неповрежденным.

Кальцинация дегенеративных эластических волокон во внутренней пластинке кровеносного сосуда с соответствующим кровоизлиянием и/или пролиферацией интимы является частым и потенциально серьезным осложнением ЭП. Желудочно-кишечный тракт и почечные сосуды являются участками ранней манифестации таких дегенеративных изменений, которые часто проявляются как остро начавшееся кровоизлияние в возрасте от 20 до 40 лет. Установлено, что 10-15% пациентов с ЭП будут иметь как минимум один эпизод ЖК-кровотечения. И гипертония на фоне стеноза почечных артерий, и ЖК-кровотечение (особенно желудочное) наблюдаются не позднее подросткового возраста. К поздним сосудистым осложнениям при ЭП относится цереброваскулярная патология (субарахноидальное кровоизлияние оказалось существенным причинным фактором смертности при ЭП), синдром перемежающейся хромоты (самый частый) и инфаркт миокарда.

Тяжелая коронарная болезнь сердца была отмечена, даже у подростков с ЭП; хирургическое создание анастомозов коронарных артерий может улучшить состояние. К физическим симптомам могут относиться слабый периферический пульс, гипертензия (в три раза чаще при ЭП, чем в общей популяции), шумы, связанные с ПМК и/или застойной сердечной недостаточностью и периферическая гангрена. Также может произойти ретровезикальный пролапс. Описано вовлечение легких и легочных сосудов, но встречается нечасто. Беременность не противопоказана, но в первом триместре уровень самопроизвольных абортов выше, и повторные беременности могут ускорить темп развития заболевания.

Гистология эластической псевдоксантомы
Псевдоксантома эластическая, окрашивание на эластическую ткань.
В эластических волокнах видна выраженная дегенерация: они отечные, извилистые и неравномерно сгруппированы.
Методы исследования при эластической псевдоксантомы

г) Лабораторные исследования. Гистологические изменения при биопсии кожных поражений у пациентов с эластической псевдоксантомой (ЭП) являются диагностическими, выявляя характерные разорванные завитки базофильных эластических волокон при рутинном окрашивании гематоксилин-эозином или по Вирхову-ван-Гизону. Отложение кальция на эластических волокнах можно легко определить с помощью окраски по фон Косса. Похожие дистрофические волокна были описаны как случайная находка при гистологическом исследовании воспалительных кожных заболеваний у пациентов, не имеющих ЭП. Электронная микроскопия показала кальцинацию эластических волокон от периферии к центру. Рентгенограммы мягких тканей верхних и нижних конечностей могут выявить кальцинированные сосудистые стенки. Рентгенограммы зубов демонстрируют раннюю сосудистую кальцинацию. УЗИ выявляет характерный рисунок пятнистых почечных артерий с повышенной эхогенностью. Похожие изменения были описаны при УЗИ пораженной поджелудочной железы и селезенки. Рекомендуемый алгоритм обследования пациентов с ЭП показан в таблице ниже.

д) Дифференциальная диагостика. Бугристый рисунок и изменение цвета кожи на желтый на сгибательных поверхностях суставов при классической эластической псевдоксантомой (ЭП) являются достаточно специфичными. Более позднее развитие избыточности кожи можно перепутать с вялой кожей при СВК. У 10% пациентов с β-талассемией имеются и ангиоидные полоски, и изменения кожи, как при ЭП, тогда как у 16% — лишь кожные поражения, которые клинически и гистологически типичны для ЭП. D-пеницилламин может индуцировать приобретенную форму ЭП, но при этом эластические волокна не кальцинируются. Изменения, подобные ЭП, также были замечены и в клинических, и в гистологических проявлениях длительного нефрогенного системного фиброза.

Ангиоидные полостки были описаны при различных заболеваниях, среди которых СЭД, синдром Марфана, отравление свинцом, серповидно-клеточная анемия, талассемия, болезнь Педжета, акромегалия и другие заболевания гипофиза, и семейная гиперфосфатемия.

Дифференциальная диагностика эластической псевдоксантомы

е) Профилактика и лечение. Лечения для ЭП не существует, необходим мультидис-циплинарный подход для оценки множественных проявлений заболевания. Пластическая хирургия может улучшить внешний вид вялой кожи, хотя экструзия кальциевых частиц через хирургическую рану может замедлить заживление и вызвать уродливые шрамы. Введение наполнителей или аутотрансплантация жировой ткани применялись для уменьшения грубых морщин на лице. ЖК-кровотечение обычно можно лечить консервативно с помощью лаважа охлажденного физиологического раствора и трансфузии, к баллонной эмболизации или хирургическому вмешательству для контроля остановки кровотечения прибегают редко. Антиагреганты (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/аспирин) обычно избегают назначать пациентам с ЭП.

Все пациенты должны быть осмотрены врачом-офтальмологом (специалистом по сетчатке) и проинструктированы о применении сетки Амслера для выявления ранних симптомов кровоизлияния в сетчатку. Идеального лечения офтальмологических осложнений не существует, хотя лазерная фотокоагуляция (например, фотодинамическая терапия вертепорфином каждые 3 месяца) может стимулировать хориоидальную неоваскуляризацию. Недавно сообщали об инъекциях бевацизумаба внутрь стекловидного тела для хориоидальной неоваскуляризации при ЭП с многообещающими результатами при раннем начале использования.

Несмотря на пропаганду поддержания низкого уровня кальция (60-1,200 мг/день) и соблюдения низкожировой диеты, их клиническая ценность при эластической псевдоксантоме (ЭП) не исследована. Сообщение о применении гидроксида алюминия как перорального связующего фосфаты вещества отмечало улучшение кожных симптомов при ЭП у трех из шести пациентов. Пероральный прием аскорбиновой кислоты и токоферола были рекомендованы одному пациенту, и спустя несколько лет был получен наглядный положительный результат. Совсем недавно диета с пятикратной дозой магнезии у мышей АИССС6-ноль предотвращала минерализацию соединительной ткани. Пищевая добавка в виде углекислого магния, который используется в качестве антацидного средства и обычно добавлен в таблетированную соль для предотвращения ее затвердевания, является простым и привлекательным терапевтическим вмешательством, и начаты исследования у пациентов с ЭП для определения его эффективности в профилактике или улучшении течения заболевания.

Следует рекомендовать регулярный осмотр и наблюдение кардиолога. Пациентам необходимо защищать глаза даже от незначительной травмы, и предупреждать о потенциальном риске потери зрения в будущем. По этой же причине контактные виды спорта и интенсивные упражнения следует запретить пациентам с ЭП. Это может значительно изменить жизнь ребенка или подростка, не вполне понимающего последствия относительно малых кожных изменений. Врачи могут рекомендовать не употреблять пищу, богатую холестерином, избегать курения, контролировать артериальное давление и выполнять аэробные упражнения. Существуют две группы поддержки: (1) Национальная Ассоциация Эластичной Псевдоксантомы, и (2) Международная ЭП, Inc..

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром вялой кожи (генерализованный эластолиз, cutis laxa) - этиология, гистология, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018

Ваши замечания и вопросы: