Рекомбинантные интерфероны (ИФН) для лечения кожных болезней

Иммунобиологические препараты, цитокины и факторы роста - краткий обзор:

- Иммунобиологические препараты определяются как соединения, созданные из живых организмов, вызывающих или изменяющих иммунный ответ путем взаимодействия со специфическими биологическими мишенями.

- Применяются для лечения заболеваний с нарушениями иммунитета.

- Препараты, применяющиеся для лечения кожных заболеваний, включают рекомбинантные цитокины и факторы роста, моноклональные антитела и сливные белки.

- Целенаправленное воздействие на иммунную систему биологическими препаратами может привести к повышенному риску развития инфекций и злокачественных опухолей.

Иммунобиологические препараты представляют собой синтезируемые в живых организмах соединения, которые обладают иммуномодулирующим действием. К ним относятся рекомбинантные цитокины, факторы роста, вещества на основе антител и сливные белки. В данном разделе сайта рассматриваются препараты, применяющиеся в дерматологии, которые перечислены в таблице ниже. На рисунках ниже изображены молекулярные мишени этих веществ, показыны клеточные процессы, которые опосредуют кожное воспаление, и молекулярные взаимодействия, на которые влияют специфические иммунобиологические агенты.

Цитокины представляют собой полипептиды с низким молекулярным весом, которые обладают паракринной и/или аутокринной активностью в опосредовании иммунных реакций. Они могут действовать как факторы роста, индуцируя пролиферацию специфических популяций иммунных клеток. Особый цитокин может также влиять на синтез других цитокинов и поведение клеточных популяций, которые экспрессируют рецептор данного цитокина. За последние два десятилетия рекомбинантные цитокины доказали свою полезность в лечении заболеваний, при которых отмечаются нарушения иммунитета, а также заболеваний, при которых клинического эффекта можно добиться путем стимуляции или подавления иммунного ответа организма.

Иммунобиологические препараты, цитокины и факторы роста
Иммунобиологические препараты могут модифицировать иммунный ответ, блокируя активацию Т-клеток.
Эфализумаб блокирует взаимодействия между ассоциированным с лейкоцитарной функцией антигеном 1 (LFA-1) и молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), в то время как алефацепт вмешивается во взаимодействия между CD2 и LFA-3.
МНС II = главный комплекс гистосовместимости. TCR = Т-клеточный рецептор.
Иммунобиологические препараты, цитокины и факторы роста
Воспаление кожи вызывает выработку воспалительных цитокинов, индуцирующих пролиферацию кератиноцитов и усиление экспрессии таких молекул, как Е-селектин.
Иммунобиологические препараты могут вмешиваться в миграцию иммунных клеток, связываясь со специфическими рецепторами на клеточной поверхности, они могут уничтожать популяции клеток-мишеней, соединяясь напрямую с белками клеточной поверхности и подавлять активность цитокинов, воздействуя на их компоненты, служащие мишенями.
Кроме того, они способны изменять иммунный ответ через воздействие рекомбинантных цитокинов, обладающих блокирующими или провоспалительными свойствами.
На рисунке изображены межклеточные взаимодействия и цитокины, на которые воздействуют некоторые из рассматриваемых в данной главе иммунобиологических препаратов.
CLA = кожный лимфоцитарный антиген; ICAM-1 =молекула межклеточной адгезии 1; LFA-1 =ассоциированный с лейкоцитарной функцией антиген 1; TNF-α - фактор некроза опухоли-α.
Иммунобиологические препараты, цитокины и факторы роста

а) Интерфенор-α. Интерферон-α (ИНФ-α) является интерфероном типа I, который производится плазмоцитоидными дендритными клетками. Он усиливает клеточно-опосредованную цитотоксичность против вирусов и злокачественных клеток, увеличивая экспрессию главного комплекса гистосовместимости I антиген-презентирующими клетками, стимулируя активность естественных клеток-киллеров, способствуя развитию клеток Th1 и подавляя синтез цитокинов Th2.

Рекомбинантный ИНФ-α может назначаться в виде подкожной или внутримышечной инъекции и применяется для широкого спектра дерматологических заболеваний, в том числе кожной Т-клеточной лимфомы, меланомы, немеланомного рака кожи, саркомы Капоши, болезни Бехчета, гемангиом, остроконечных кондилом, вульгарных бородавок и келоидов. Сейчас выпускается пегилированная форма препарата (содержащая полиэтиленгликоль), которая отличается более длительным периодом полураспада и лучшей переносимостью для пациентов. До внедрения пегилированного ИНФ-α лечение обычно назначалось три раза в неделю, при этом доза зависела от характера заболевания и ответа пациента на терапию. Пегилированный ИНФ-α можно назначать один раз в неделю, причем постоянные уровни препарата в плазме достигаются в течение 5-9 недель.

Имеется достаточно обширный опыт применения ИНФ-α для лечения КТКЛ. Объективный клинический ответ зарегистрирован у 50-75% пациентов, для лечения которых применялись различные режимы дозировки ИНФ-а. Обычно он назначается подкожно, в начальной дозе 1,5 млн. ЕД, 3-5 раз в неделю. Высокая степень клинического ответа наблюдалась у пациентов с синдромом Сезари при комбинации ИНФ-α с другими методами иммуномодулирующей терапии.

Наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с терапией ИНФ-α, являются характерные гриппоподобные симптомы: лихорадка, потение, озноб, боли в мышцах и суставах. Эти симптомы в типичных случаях разрешаются в течение первых 10 дней терапии и контролируются ацетаминофеном. У пациентов могут также развиваться реакции на месте инъекций. К другим побочным эффектам относятся усталость, депрессия, потеря веса, фоточувствительность, периферическая невропатия, психоз, гипотиреоидизм и половая дисфункция. Лабораторные аномалии включают повышенные уровни трансаминаз печени и лейкопению. Каждые 1-2 недели после начала терапии и при любом повышении дозы проводятся тесты функции печени и полный анализ крови.

ИНФ-α противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату или любому из его компонентов. Относительные противопоказания включают сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, заболевания почек и печени, расстройства центральной нервной системы и/или наличие психического заболевания. При беременности ИНФ-α относится к препаратам категории С, о профиле его безопасности при лактации сведений нет. Имеются многочисленные сообщения, указывающие на то, что ИНФ-α может индуцировать, обострять или демаскировать аутоиммунные заболевания, в том числе иммунологически опосредованное заболевание щитовидной железы, анемию, тромбоцитопению, саркоидоз и заболевания соединительной ткани. ИНФ-α следует с осторожностью применять у пациентов с CD8+ KTKJI, поскольку сообщалось о многих случаях прогрессирования заболевания на этом фоне. Это явление можно объяснить присущей цитокинам Th1 способностью усиливать активность Т-клеток CD8+.

б) Интерферон-γ. ИНФ-γ представляет собой цитокин, который синтезируется лимфоцитами Тh1. Как и ИНФ-α, он усиливает клеточно-опосредованную цитотоксичность и подавляет выработку цитокинов Th2. ИНФ-γ также стимулирует экспрессию главного комплекса гистосовместимости и синтез интерлейкина 12 (ИЛ-12) антиген-презентирующими клетками. В дерматологии он применяется как клинически эффективный препарат для лечения хронических гранулематозных заболеваний и КТКЛ.

У детей с хронической гранулематозной болезнью, которые получали ИНФ-γ, отмечалось значительное уменьшение частоты инфекций и связанных с ними госпитализаций. Это объясняется способностью препарата частично корректировать дефекты в окислительном метаболизме и способствовать выделению супероксидазы, усиливая таким образом способность фагоцитов бороться с инфекцией.

Исследований по применению ИНФ-γ для лечения КТКЛ пока немного. Частичный клинический ответ наблюдался у пациентов, получавших ИНФ-γ во всех стадиях заболевания. Это частично объясняется способностью ИНФ-γ подавлять выработку злокачественными клетками цитокинов Th2. Таким образом, ИНФ-γ может быть разумной альтернативой для пациентов, которые не переносят терапию ИНФ-α или не отвечают на нее после формирования нейтрализующих антител или вследствие когнитивной дисфункции и усталости, которые чаще связаны с терапией ИНФ-α.

ИНФ-γ назначается внутривенно, внутримышечно и/или подкожно. Режимы дозировки варьируют в зависимости от конкретного заболевания. Рекомендуемая дозировка для детей с хроническим гранулематозным заболеванием составляет 50 мкг/м2 три раза в неделю пожизненно. Для лечения взрослых пациентов с КТКЛ мы применяли ИНФ-γ в дозах 50-100 мкг три раза в неделю.

Побочные действия в связи с приемом ИНФ-γ такие же, как и для ИНФ-α, и включают гриппоподобные симптомы, повышение уровней трансаминаз печени, лейкопению и тромбоцитопению. При беременности ИНФ-γ относится к препаратам категории С, профиль его безопасности при лактации неизвестен. Противопоказания такие же, как и для ИНФ-α.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Рекомбинантные интелейкины и факторы роста для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.9.2019

Ваши замечания и вопросы: