Денилейкин дифтитокс (DAB389-IL-2) представляет собой сливной белок «лиганд-токсин», который состоит из слитого с ИЛ-2 фрагмента дифтерийного токсина, принимающего участие в транслокации и активности аденозин-дифосфат-рибозилтрансферазы. Считается, что DAB389-IL-2 соединяется со злокачественными клетками, экспрессирующими высокоафинный рецептор ИЛ-2. После соединения с рецептором, происходит его интернализация в эндосомах, где фермент АДФ-рибозилтрансфераза расщепляется и транслоцируется в цитоплазму. В цитоплазме он нарушает синтез белка, что в итоге приводит к апоптозу пораженной клетки.

CD25 представляет собой а-цепочку рецептора ИЛ-2. Она служит маркером активированных Т-клеток, а также уникальной популяции Т-клеток CD4+, которые экспрессируют фактор транскрипции FoxP3 и называются регуляторными Т-клетками (CD4+CD25+FoxP3+). Естественные регуляторные Т-клетки обладают иммуносупрессивными свойствами и играют важную роль в индукции иммунной толерантности. В модели меланомы на мышах была показана роль регуляторных Т-клеток в подавлении противоопухолевого иммунитета.

Кроме того, применение специфических антител против CD25 in vivo показало их способность уничтожать популяции регуляторных Т-клеток и усиливать регрессию опухоли у мышей. Благодаря способности к деплеции Т-клеток CD25+, DAB389-ИЛ2 может стимулировать противоопухолевый иммунитет, уничтожая регуляторные Т-клетки дополнительно к злокачественным клеткам, экспрессирующим компонент CD25 рецептора ИЛ-2.

В недавнем исследовании, изучавшем способность DAB389-ИЛ2 элиминировать регуляторные Т-лимфоциты у пациентов с метастатической меланомой, не выявило ни значительных изменений в уровнях Foxp3, ни объективного клинического ответа у получавших терапию пациентов. Изучение других злокачественных опухолей человека, при которых присутствуют большие популяции регуляторных Т-клеток, показало значительное уменьшение циркулирующих регуляторных Т-клеток и усиление активации эффекторных Т-клеток в ответ на прием DAB389-ИЛ2.

Следовательно, способность DAB389-ИЛ2 элиминировать регуляторные Т-клетки и усиливать противоопухолевый иммунитет в случае злокачественных заболеваний человека требует дальнейшего изучения. Кроме того, проводится исследование воздействия препарата на нерегуляторные эффекторные Т-клетки CD25+, которые также играют важную роль в противоопухолевом иммунитете.

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III с плацебо-контролем пациенты с КТКЛ получали DAB389-IL-2 путем инфузии в дозах 9 мкг/кг/день и 18 мкг/кг/день. У всех пациентов неэффективным оказался как минимум один метод ранее проводившейся терапии (среднее количество ранее проводившихся терапий равнялось пяти) и все они имели как минимум 20% экспрессию CD25 в опухолевых клетках кожи. Лечение проводилось в течение пяти последовательных дней и повторялось каждые три недели до завершения восьми циклов терапии. Анализ по принципу «намерение излечить» выявил 30% клинического ответа у всех получавших лечение пациентов, что выразилось в 50% уменьшении опухолевой нагрузки.

У 10% пациентов был достигнут полный клинический ответ, который характеризовался отсутствием признаков кожного заболевания. У большинства пациентов клинический ответ наблюдался в течение первых трех циклов лечения. Продолжительность улучшения была выше у пациентов с полным клиническим ответом и в среднем составила девять месяцев. Средняя продолжительность улучшения у пациентов, частично ответивших на лечение, составила четыре месяца. Статистически значимой разницы между группами с различными режимами дозирования отмечено не было. Еще в одном исследовании сообщалось о прямой корреляции между экспрессией CD25 в очаговой коже у пациентов с КТКЛ и ответом на терапию DAB289-ИЛ2. В частности, у 78,5% пациентов с высокой экспрессией CD25, которая коррелировала с прогрессирующей КТКЛ, отмечался клинический ответ на DAB289-ИЛ2 по сравнению только с 20% пациентов с низкой или неопределимой экспрессией CD25.

DAB389-ИЛ2 одобрен FDA для терапии кожной Т-клеточной лимфомы, при которой популяция злокачественных клеток экспрессирует рецептор CD25. В исследованиях сообщалось о клинической эффективности при применении DAB389-ИЛ2 в терапии пациентов с умеренной и тяжелой степенью бляшечного псориаза; однако препарат не одобрен для этого применения.

а) Начало лечения и контроль лечения. DAB389-IL-2 назначается для внутривенного введения в течение минимум 15 минут. Для лечения КТКЛ применялись дозы 9 мкг/кг/день и 18 мкг/кг/день.

При беременности DAB389-IL-2 относится к препаратам категории С, профиль его безопасности при лактации неизвестен.

б) Осложнения и побочные эффекты. Связанные с инфузией, реакции гиперчувствительности являются самыми распространенными побочными действиями при терапии DAB389-IL-2. Для таких реакций характерны лихорадка, гипотензия, артралгии, диспноэ, кожные высыпания и чувство напряженности в груди и спине. DAB389-IL-2 может вызывать гриппоподобные симптомы, обратимый трансаминит, синдром капиллярной утечки и кореподобные кожные высыпания. DAB389-IL-2 противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату или его компонентам.

в) Заключение. В статьях обсуждался ряд биологических препаратов, имеющихся в настоящее время для лечения дерматологических заболеваний. Для полной оценки безопасности этих препаратов потребуются крупные проспектовые долговременные наблюдательные исследования. Как уже обсуждалось, нацеливание на иммунную систему биологическими препаратами может привести к повышенному риску серьезных инфекций и малигнизаций. Развитие ПМЛ (прогрессирующей многоочаговой Лейко энцефалопатии) у пациентов, получавших эфализумаб, через 5 лет после его внедрения указывает на необходимость постоянной фармакологической бдительности относительно новых терапевтических препаратов.

Для производства иммунобиологических препаратов необходим сложный и дорогой производственный процесс, что в итоге может ограничить их применение. Поскольку со временем эффективность этих препаратов обычно снижается, длительный контроль над заболеванием по-прежнему остается проблемой для многих пациентов. По мере углубления понимания патогенеза кожного заболевания могут быть установлены новые потенциальные цели и улучшена наша способность справляться с заболеваниями, которые плохо отвечают на современные терапевтические модальности.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Интерферон-альфа 2b (интрон А) для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.9.2019