Антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) для лечения кожных болезней

Прогресс в иммунобиологии создал возможность синтезировать антитела, нацеленные на специфические цитокины и рецепторы на клеточной поверхности. Используя их для прерывания специфических сигнальных каскадов, можно манипулировать иммунными реакциями, активируя или подавляя механизмы, опосредующие воспаление, иммунологическую толерантность и противоопухолевый иммунитет. Структурная природа рекомбинантного антитела определяется суффиксом, присоединяемым к его названию [-ксимаб: химерическое моноклональное антитело (антитело-гибрид, состоящее из компонентов антител человека и мыши),—зумаб: гуманизированное моноклональное антитело,—умаб: человеческое моноклональное антитело,— цент: сливной белок, который имитирует иммуноглобулин].

Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) является цитокином, связанным с патогенезом псориаза и других воспалительных заболеваний, в том числе псориатического артрита, ревматоидного артрита и неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника. Он вырабатывается многими типами клеток кожи (кератиноцитами, клетками Лангерганса и тучными клетками дермы), участвующими в патогенезе воспалительных дерматозов. ФНО осуществляет свое действие, связываясь со своими рецепторами р55 и р75, экспрессированными преимущественно на поверхности кератиноцитов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток и фибробластов. В комбинации с другими провоспалительными цитокинами ФНО участвует в рекрутировании иммунных клеток в микросреду кожи.

ФНО может также способствовать как блокировке апоптоза кератиноцитов, так и индукции пролиферации кератиноцитов при псориазе.

Псориаз, хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдает более 2% взрослого населения. Повышенные уровни ФНО-α обнаружены в кожных очагах пациентов с псориазом. В исследованиях на мышах были получены данные о роли ФНО-α в активации и пролиферации лимфоцитов, индуцирующих псориатические очаги. Повышенные уровни ФНО-α обнаружены в сыворотке пациентов, причем они коррелируют с активностью заболевания.

FDA разрешены три биологических препарата, блокирующих ФНО-α: (1) инфликсимаб, (2) адалимумаб и (3) этанерцепт. Инфликсимаб и адалимумаб являются препаратами на основе антител, в то время как этанерцепт представляет собой сливной белок. Хотя все три препарата блокируют активность ФНО-α, они отличаются по своей структуре и имеют разные фармакодинамические и фармакокинетические профили. С учетом общей молекулярной мишени, некоторые свойства этих веществ в данном разделе будут рассматриваться как «класс» в целях сравнения. Этанерцепт более подробно обсуждается в разделе «Сливные белки».

Инфликсимаб и адалимумаб связываются как с растворимым, так и с мембранным ФНО, в то время как этанерцепт связывается преимущественно с растворимым ФНО.

Инфликсимаб и адалимумаб предрасположены к стимуляции апоптоза лимфоцитов больше, чем этанерцепт, поскольку они могут лизировать клетки с мембраносвязанным ФНО посредством активации комплемента и/или зависимой от антител клеточно-опосредованной цитотоксичности. Поскольку этанерцепт не способен эффективно связываться с мембранным ФНО, он не может активировать опосредуемый комплементом механизм апоптоза. При подкожном введении адалимумаба и этанерцепта достигаются равномерные и однородные профили концентрации лекарств во времени при стабильном состоянии, в то время как внутривенное введение инфликсимаба приводит к очень высокому соотношению пиковой и минимальной концентраций. Инфликсимаб связывает ФНО быстро и необратимо, в то время как этанерцепт теряет примерно 50% растворимого ФНО в течение 10 минут связывания.

Фармакодинамические и фармакокинетические различия между ингибиторами ФНО могут приводить к различным профилям безопасности и эффективности. Хотя инфликсимаб, по-видимому, более эффективен, чем этанерцепт в терапии аутоиммунных гранулематозных заболеваний, таких как болезнь Крона, саркоидоз и гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), его применение ассоциировалось с повышенным риском гранулематозных инфекций.

а) Показания. Этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб одобрены FDA для терапии умеренной/тяжелой стадии бляшечного псориаза и псориатического артрита. Этанерцепт дополнительно одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и ювенильного ревматоидного артрита. Инфликсимаб разрешен FDA для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и анкилозирующего спондилита, а адалимумаб одобрен для ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита и болезни Крона. Другие ингибиторы ФНО, без дерматологических показаний, также одобрены FDA и включают голимумаб (для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита) и цертолизумаб пегол (для лечения болезни Крона и ревматоидного артрита).

Сообщения об отдельных случаях и небольших сериях случаев предполагают потенциальную эффективность этих препаратов в лечении многочисленных воспалительных дерматологических заболеваний, к которым относятся афтозный стоматит, болезнь Бехчета, рубцующий пемфигоид, дерматомиозит, эозинофильный фасциит, гнойный гидраденит, мультицентрический ретикулогистиоцитоз, диабетический липоидный некробиоз, красный волосяной лишай, гангренозная пиодермия, саркоидоз, склеродермия, синдром Снеддона-Вилкинсона и синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит). Рандомизированное, с плацебо контролем испытание в фазе 2, проведенное одним медицинским центром, показало более высокий процент ответа на терапию у пациентов с гнойным гидраденитом, получавших инфликсимаб (5 мг/кг в 0, 2 и 6 неделю), по сравнению с плацебо. В частности, у большего процента пациентов, получавших инфликсимаб, на 8 неделе отмечалось более чем 50%-ное уменьшение исходных показателей в индексе тяжести гнойного гидраденита (HSSI) по сравнению с плацебо. Кроме того, 60% получавших инфликсимаб пациентов достигли 25-50%-ного уменьшения показателя по индексу HSSI по сравнению с 6% в группе плацебо.

б) Начало лечения и контроль в ходе терапии. Ингибиторы ФНО являются тем классом биологических препаратов, который изучался наиболее интенсивно, и поэтому данные по безопасности этих веществ более подробные и относительно более надежные по сравнению с данными других биологических иммуномодуляторов. Ингибиторы ФНО являются иммуносупрессивными, поэтому перед началом лечения и в ходе терапии пациентов следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов злокачественного заболевания и инфекции. В инструкции к препаратам предлагается перед началом лечения инфликсимабом и адалимумабом проводить скрининг на латентную туберкулезную инфекцию с помощью туберкулинового теста. Тест на образцах цельной крови, такой как «QuantiFERON-ТВ gold или T-SPOT.TB» является альтернативным методом скрининга, который обладает более высокой специфичностью, чем традиционный туберкулиновый тест и сравнимой чувствительностью. Он особенно подходит для вакцинированных БЦЖ лиц, у которых повышена вероятность ложноположительной реакции на туберкулин. Ингибиторы ФНО следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, а инфликсимаб в дозах > 5 мг/кг противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой степенью застойной сердечной недостаточности.

Прием инфликсимаба может нарушать функции печени, что в редких случаях может привести к печеночной недостаточности. Кроме того, у хронических носителей инфекции инфликсимаб и адалимумаб могут активировать гепатит В. Некоторые случаи оказались фатальными; поэтому во время терапии ингибиторами ФНО необходимо контролировать показатели функции печени, а также проводить обследование пациентов на гепатит В, если они находятся в группе риска гепатита В. Небольшие серии случаев показывают, что ингибиторы ФНО могут безопасно применяться у пациентов с гепатитом В, если одновременно назначается ламивудин. Однако для дальнейшего подтверждения этих данных необходимы более крупные исследования. У положительных на гепатит С пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО, обострений заболевания печени не отмечено. Фактически предполагается, что терапия ингибиторами ФНО может способствовать улучшению клинических результатов в этой популяции пациентов, поскольку эти препараты потенциально способны подавлять индуцированные фактором некроза опухоли воспаление и фиброз печени.

В недавнем мультицентровом исследовании эффективности этанерцепта в лечении алкогольного гепатита сообщалось об увеличении смертности среди пациентов с умеренной и тяжелой степенью заболевания через 6 месяцев после терапии; следовательно, необходимо, по возможности, избегать применения ингибиторов ФНО в этой ситуации.

в) Риски, меры предосторожности и осложнения:

1. Инфекция. Ингибиторы ФНО ассоциируются с серьезными инфекциями, включая пневмонию, сепсис, туберкулез, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и другие инвазивные грибковые инфекции, чем объясняется наличие предупреждения в черной рамке о риске инфекций. В инструкции на препараты указывается также, что для пациентов, которые проживали в регионах, где гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз являются эндемическими инфекциями, риск и пользу терапии инфликсимабом и адалимумабом следует тщательно взвесить. Недавний мета-анализ пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию инфликсимабом или адалимумабом в рандомизированных контролируемых исследованиях, показал, что применение этих препаратов привело к развитию одной из очень тяжелых инфекций у всех 59 пациентов, получавших лечение в течение 3-12 месяцев. Применение этанерцепта с препаратом анакинра было связано с повышенным риском тяжелых инфекций и, поэтому не рекомендуется применять анакинр одновременно с любым ингибитором ФНО.

В одном проспективном исследовании сообщалось о повышенной частоте опоясывающего герпеса у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию моноклональными антителами к ФНО (адалимумабом, инфликсимабом) по сравнению с традиционными, болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП). Мета-анализ риска серьезных инфекций (инфекций, требующих терапии антибиотиками и/или госпитализации) у пациентов с ревматоидным артритом, получающих адалимумаб и инфликсимаб, показал значительное повышение риска таких инфекций по сравнению с плацебо. Еще один метаанализ риска серьезных инфекций у пациентов с РА, получающих адалимумаб, этанерцепт или инфликсимаб, с регулировкой и без регулировки дозы, не выявил повышенного риска серьезных инфекций при приме рекомендованных производителем доз, однако риск серьезных инфекций возрастал в два раза у пациентов, получавших более высокие дозы (в два-три раза превышавшие рекомендованные).

2. Злокачественные заболевания. Предупреждение в черной рамке о риске злокачественных заболеваний было добавлено в инструкцию по применению ингибиторов ФНО после сообщений о случаях лимфомы и других злокачественных неоплазий у взрослых и педиатрических пациентов. Мета-анализ (данные 9 рандомизированных контролируемых испытаний) 3493 пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб или инфликсимаб, показал повышенный риск малигнизации солидных органов. Риск оказался зависящим от принимаемой дозы. Большинство зарегистрированных в этом исследовании неоплазий составляли случаи немеланомного рака кожи, затем следовали случаи лимфомы. Послепродажный контроль клинического применения инфликсимаба у пациентов с болезнью Крона, которые одновременно получали азатиоприн или 6-меркаптопурин, показал, что препарат ассоциировался с агрессивными гепатоспленическими Т-клеточными лимфомами. Кроме того, об агрессивных кожных Т-клеточных лимфомах сообщалось у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Мета анализ данных 18 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 8809 пациентов не выявил повышенного риска лимфомы, немеланомного рака кожи и меланомы у пациентов, получавших адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб.

Обширный обзор литературы, посвященной оценке риска лимфомы у пациентов, получающих терапию биологическими препаратами, приводит к выводу, что применение этих препаратов безопасно относительно развития лимфомы у пациентов, получавших терапию ограниченный период времени (до четырех лет). Мета-анализ малигнизации у пациентов с ревматоидным артритом оценивает этот риск как более высокий по сравнению с плацебо в случае терапии этанерцептом, хотя эти результаты не были статистически значимыми. Имеющихся данных недостаточно, чтобы однозначно исключить повышенный риск лимфомы или причинную связь между терапией биологическими препаратами и лимфомой. Самое крупное наблюдательное исследование на сегодняшний день указывает на незначительно повышенный риск лимфомы в связи с приемом адалимумаба и инфликсимаба по сравнению с этанерцептом во французской популяции.

Остается неясным, вызван ли повышенный риск лимфомы, о котором сообщалось в наблюдательных исследованиях, с терапией ингибитором ФНО или с тяжестью имеющегося заболевания (напр., ревматоидного артрита), которое само по себе чревато повышенным риском лимфомы. У пациентов с псориазом риск лимфомы также может быть повышен независимо от терапии биологическими препаратами, поэтому необходимы дополнительные исследования для выяснения вопроса, связана ли длительная терапия биологическими препаратами с риском лимфомы у пациентов с псориазом.

4. Неврологические проявления. Ингибиторы ФНО вызывали редкие случаи возникновения демиелинизирующего заболевания и ухудшение клинических показателей у пациентов с демилинизирующим заболеванием (например, множественным склерозом).

5. Аутоиммунитет. Ингибиторы ФНО при сравнении с плацебо могут приводить к развитию антиядерных антител и антител к двуспиральной ДНК, клиническая значимость которых неизвестна. В редких случаях ингибиторы ФНО были связаны с развитием волчаночноподобных синдромов и васкулита.

6. Иммунизация. Ингибиторы ФНО могут снижать титр ответа на иммунизацию, однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Большинство пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, смогли выработать эффективный В-клеточный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину. Живые вакцины не должны применяться у пациентов, принимающих ингибиторы ФНО.

7. Гематологические проявления. С ингибиторами ФНО были связаны редкие случаи тяжелых гематологических осложнений.

8. Другие риски. Сообщалось о случаях ухудшения застойной сердечной недостаточности, наряду с новыми случаями заболеваний сердца. У пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО, отмечались псориазиформные высыпания, как пустулезные, так и бляшечные. Эта парадоксальная реакция может случиться на любом участке в период от одного месяца до нескольких лет после начала терапии. Большинство случаев, преимущественно пустулезного характера, регистрировалось у пациентов с ревматоидным артритом. Прекращение приема препарат и назначение пероральных иммуносунрессантов (метотрексата, циклоспорина, преднизона) +/- терапия местными стероидами приводят к клиническому улучшению/разрешению очагов.

9. Беременность и лактация. При беременности ингибиторы ФНО относятся к препаратам категории В, профиль их безопасности при лактации неизвестен.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Инфликсимаб и адалимумаб для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.9.2019

Ваши замечания и вопросы: