Рекомбинантные интелейкины и факторы роста для лечения кожных болезней

а) Интерлейкин-2 (ИЛ-2). Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой цитокин Th1 с противоопухолевой активностью, который вырабатывается лимфоцитами CD4+ в ответ на активацию антиген-презентирующими клетками. ИЛ-2 способствует пролиферации и поддержанию популяции Т-хелперных клеток. Кроме того, он усиливает как цитотоксичность естественных клеток-киллеров, так и активность лимфокин-активированных клеток. В дерматологии рекомбинантный человеческий ИЛ-2 применяется для лечения меланомы.

В нескольких исследованиях сообщалось о стойком клиническом ответе у пациентов с меланомой, получавших терапию ИЛ-2. В результате Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарств США разрешила применять этот препарат для лечения пациентов с метастатическим заболеванием. В ранних исследованиях высокие дозы внутривенной терапии ИЛ-2 (600000-720000 МЕД/кг) приводили к общему ответу на лечение у 15-20% пациентов с меланомой, при этом у 4-6% наблюдался полный клинический ответ.

К сожалению, длительный ответ достигается лишь у меньшинства пациентов. В последние два десятилетия ИЛ2 комбинировали с другими терапевтическими модальностями в попытке увеличить процент клинического ответа и общую выживаемость у пациентов с меланомой.

К побочным действиям в связи с приемом ИЛ-2 относятся лихорадка, озноб, гипотензия, тромбоцитопения, синдром капиллярной утечки, отек легких, аритмии, почечная недостаточность и эксфолиативная эритродермия. ИЛ-2 противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату или его компонентам. Он также противопоказан пациентам с аномалиями таллиевого стресс-теста в анамнезе, отклонениями в показаниях тестов на функцию легких и аллотрансплантатами органов. При беременности ИЛ-2 относится к категории С, профиль его безопасности при лактации неизвестен.

б) Антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ1). Интерлейкин-1 (ИЛ1) — это провоспалительный цитокин, синтезируемый моноцитами/макрофагами, которые участвуют в привлечении лейкоцитов в воспаленную ткань, в производстве реактантов острой фазы и стимулировании активности остеокластов, а также в индукции производства коллагеназы хондроцитами и возбуждении лихорадки. В совокупности с другими воспалительными цитокинами, ИЛ 1 участвует в патогенезе таких заболеваний как ревматоидный артрит и мультисистемное воспалительное заболевание с началом в неонатальный период (NOMID).

Потенциально повреждающее длительное воздействие ИЛ1-а и/или IL1-β обычно уравновешивается естественным производством антагониста рецептора интерлейкина-1(IL1ra), который противостоит эффектам избыточного воздействия ИЛ-1. Если этот защитный механизм преодолевается, может последовать повреждение ткани. Анакинра — это рекомбинантный IL1ra, одобренный Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) в 2001 году для терапии умеренной и тяжелой степени ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не ответивших на терапию другими противоревматическими средствами. Препарат связывается с рецептором ИЛ1 типа 1 и конкурентно ингибирует связывание ИЛ-1.

Взаимодействие между анакинрой и рецептором ИЛ1 не активирует вспомогательный белок рецептора ИЛ-1, поэтому каскад сигнальной трансдукции не происходит.

Сообщается, что кроме ревматоидного артрита у взрослых, анакинра демонстрирует клиническую эффективность в терапии других воспалительных заболеваний, в том числе болезни Стилла полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, синдрома Макла-Уэллса и NOMID. Последнее заболевание представляет собой хроническое воспалительное состояние, которое проявляется в раннем детском возрасте сочетанием клинических признаков, включающих уртикарные высыпания на коже, аномалии центральной нервной системы и деформации костей. Недавнее исследование эффективности анакинры при лечении NOMID показало у всех пациентов быстрый клинический ответ на ежедневные инъекции (1-2 мг/кг) с выраженным разрешением кожного поражения.

Небольшое исследование длительной безопасности и эффективности анакинры у пациентов с NOMID выявило сохранение клинического улучшения в течение 26-48 месяцев (длительность наблюдения) без побочных действий за исключением легких реакций в месте инъекции.

Клинические испытания указывают на незначительно повышенный риск инфекции у пациентов, получающих терапию анакинрой. Следовательно, терапию не следует начинать у пациентов с активной инфекцией. Следует избегать применения этого лекарства в комбинации с терапией ингибитором ФИО. Анакинра противопоказана пациентам с известной аллергией на белки, производные Escherichia coli. Самым распространенным побочным эффектом терапии является реакция в месте инъекции.

в) Колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (КСФ-ГМ). Колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (КСФ-ГМ) представляет собой фактор роста, который индуцирует пролиферацию миелоидных клеток-предшественников и участвует в пролиферации, дифференцировке и миграции дендритных клеток. В дерматологических исследованиях специальных случаев отмечалась эффективность КСФ-ГМ в качестве заживляющего раны препарата, поскольку он способствовал пролиферации кератиноцитов при изъязвлениях кожи. КСФ-ГМ применялся также в качестве противоопухолевого агента при лечении меланомы и КТКЛ.

Регресс транзитных и кожных метастазов меланом отмечался при введении рекомбинантного КСФ-ГМ внутрь очага. Испытания фазы II, в которых КСФ-ГМ применялся для лечения пациентов с меланомой в стадии III и IV в постоперационном, без клинических проявлений периоде, показали увеличение выживаемости среди получавших лечение пациентов по сравнению с контрольной группой. Он также применялся в качестве вспомогательного в комбинации с другими терапевтическими модальностями для лечения меланомы.

Показано, что КСФ-ГМ индуцирует дифференцировку и пролиферацию антиген-презентирующих клеток и может способствовать улучшению состояния при КТКЛ, благодаря способности частично восстанавливать популяции антиген-презентирующих клеток, которые у пациентов с синдромом Сезари уменьшаются. Рекомбинантный человеческий КСФ-ГМ применялся в качестве вспомогательной терапии для лечения пациентов с синдромом Сезари. Сообщалось о клиническом улучшении у пациента, получавшего аэрозольную форму лекарства. Дозировка рекомбинантного человеческого КСФ-ГМ для лечения дерматологических заболеваний не стандартизирована. Кроме того, мы применяли КСФ-ГМ в комбинации с другими иммуномодулирующими терапиями для лечения синдрома Сезари, что привело к улучшению клинического ответа в неплацебо контролируемом исследовании.

К побочным эффектам относятся усталость, миалгия, реакции в месте инъекций и генерализованные кожные реакции. КСФ-ГМ противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату или его компонентам. Следует избегать назначения лекарства в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При беременности КСФ-ГМ относится к препаратам категории С, профиль его безопасности при лактации неизвестен.

г) Рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР) представляет собой пептид, синтезированный тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами и клетками гладких мышц, который оказывает клинически полезное действие при лечении хронических ран. Он состоит из двух полипептидных цепочек А и В, которые образуют димеры с дисульфидными связями. Гомодимер ТФР-ВВ способствует образованию грануляционной ткани, ангиогенезу ран, ре-эпителизации и пролиферации фибробластов и клеток гладких мышц в микросреду кожи. В настоящее время это единственный фактор роста, одобренный FDA для лечения язв на диабетической стопе.

В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях сообщалось об эффективности ТФР-ВВ в лечении пролежней и язв нижних конечностей у диабетиков. В недавнем исследовании фазы III также сообщалось о значительной эффективности ТФР-ВВ в лечении хронических диабетических невропатических язв нижних конечностей относительно времени, необходимого для достижения полного закрытия раны. Это двойное слепое многоцентровое исследование с плацебо-контролем показало 43% увеличение случаев закрытия раны и 32% уменьшение времени, необходимого для полного закрытия раны, по сравнению с этими параметрами у пациентов, получавших плацебо-гель. При сравнении с хорошим уходом за раной, ежедневное применение ТФР значительно сокращало время заживление хронических диабетических невропатических язв на стопах.

ТФР-ВВ (100 мкг/г) применяется в форме геля, который следует наносить ежедневно и после использования хранить в холодильнике. Исследования по безопасности рекомбинантного человеческого ТФР-ВВ не обнаружили повышенного риска сердечно-сосудистых, респираторных, костно-мышечных заболеваний и расстройств нервной системы у пациентов с невропатическими диабетическими язвами, получавшими местный ТФР-ВВ по сравнению с пациентами, которые получали плацебо или просто осуществляли общий уход за ранами. У пациентов, получавших терапию ТФР-ВВ, не развивались нейтрализующие антитела к препарату, у них не отмечалось повышения уровня смертности по сравнению с применением плацебо. Сообщалось также о кожных высыпаниях, но эти случаи редкие. Рекомбинантный ТФР-ВВ противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату или его компонентам. Его не следует также применять на участках, пораженных кожной неоплазией.

При беременности ТФР-ВВ относится к категории С, профиль его безопасности при лактации неизвестен. В 2008 году к инструкции по безопасному применению этого лекарства было добавлено предупреждение, что препарат ассоциировался с ростом смертности от рака у пациентов, применявших три и более тюбика геля (15 г/тюбик).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.9.2019

Ваши замечания и вопросы: