Нейрофиброматоз тип А1 - краткий обзор:

- Аутосомно-доминантное заболевание с распространенностью один случай на 3000 живорожденных

- Постановка клинического диагноза возможна при наличии двух больших критериев.

- Кожные нейрофибромы:
1. На ощупь мягче, чем окружающая соединительная ткань и выступают над поверхностью кожи или находятся непосредственно под ней, придавая вышележащим тканям фиолетовый оттенок.
2. Подкожные нейрофибромы:
3. Развиваются из периферических нервов, как подкожных, так и глубоких висцеральных.
4. Обычно намного более плотные.

- Плексиформные нейрофибромы:
1. Обычно обнаруживаются при рождении или появляются в первые несколько лет жизни.
2. Могут привести к уродствам, слепоте (вторичной амблиопии, глаукоме или проптозу), потере функции конечностей или дисфункции органов из-за сдавления жизненно важных структур.

- Сегментарный нейрофиброматоз 1 (НФ-1):
1. Проявления НФ-1, как правило, ограничены одной областью.
2. Развивается в результате поствнутриутробной мутации в гене НФ-1, ведущей к соматическому мозаицизму.

а) Эпидемиология. «Современная эра» нейрофиброматоза началась в 1981г. с детального описания Риккарди клинических симптомов и естественного течения болезни Реклинхаузена и последующего описания «центрального нейрофиброматоза с двусторонней невромой слухового нерва». Благодаря доступности генетической диагностики были точно определены несколько клинических синдромов:
(1) нейрофиброматоз 1 типа (НФ-1), также известный как болезнь Реклинхаусена (Recklinghausen),
(2) нейрофиброматоз 2 типа (НФ-2), при котором кардиальная симптоматика развивается в результате образования двусторонних вестибулярных шванном,
(3) сегментарный или мозаичный НФ-1,
(4) синдром Легиуса (Legius) (SPRED1 мутация) — аутосомно-доминантное заболевание, с образованием пятен цвета кофе с молоком, пигментации складок и макроцефалии;
(5) шванноматоз.

НФ-1 и НФ-2 примерно с одинаковой частотой встречаются во всех этнических группах. Распространенность НФ-1 составляет один соучай на 3000 живорожденных, в то время как НФ-2 является намного более редким заболеванием, частота распространения оценивается как один случай на 40000 живорожденных.

б) Этиология и патогенез нейрофиброматоза 1 типа (НФ-1):

1. Генетика. НФ-1 наследуется по аутосомно-доминантному пути. Хотя экспрессивность НФ-1 значительно варьирует даже среди генетически идентичных членов одной семьи, считается, что болезнь обладает 100% пенетрантностью. Таким образом, видимые скачки НФ-1 между поколениями могут быть результатом недостаточной диагностики, небиологического отцовства или возникновения новой мутации в поколении внуков.

Хотя при НФ-1 описано множество мутаций, определены лишь две корреляции генотипа с фенотипом. Пациенты с полной делецией НФ-1 гена имеют повышенный риск развития лицевого дисморфизма, задержки умственного развития, раннего появления нейрофибром, в том числе и плексиформных. Есть данные, что НФ-1 имеет более тяжелое течение при наследовании от матери, чем от отца.

Ген NF1 находится на длинном плече 17 хромосомы и кодирует белок, называемый нейрофибромином. Нет данных о гомозиготности мутантных аллелей NF1, возможно, вследствие летальности данного состояния. Степень мутирования NF1 необычайно высока и насчитывает 2,4-10х10^-5 гамет в поколении (наиболее высокая среди известных наследственных болезней).

Это может быть связано с большим размером гена, протяженность которого составляет 350 kb геномной ДНК, и который состоит из 59 экзонов, кодирующих пептид, содержащий более 2800 аминокислот. Согласно альтернативной гипотезе, некая структурная особенность гена делает его особенно подверженным мутациям. Новые мутации составляют около 50% всех случаев и обычно располагаются на аллеле, унаследованном от отца. В отличие от многих других доминантных заболеваний, частота новых мутаций, по-видимому, не повышается с отцовским возрастом.

2. Молекулярная биология. Большинство НФ-1 мутаций приводят к снижению внутриклеточной продукции НФ-1 гена — нейрофибромина, что имеет ключевое значение для развития большинства клинических проявлений болезни. Процесс опухолевого генеза, в том числе, развитие доброкачественных кожных нейрофибром, очевидно, зависит от инактивации нормального аллеля NF1 в соматических клетках, данный процесс получил название утрата гетерозиготности, он представляет собой крайне важный этап в онкогенезе при многих синдромах с наследственной предрасположенностью к раку (например, ретинобластома, синдром Ли-Фраумени).

Гены, вовлеченные в данный процесс, называются генами-супрессорами опухолей. Онкогенез запускается, если обе копии гена перестают нормально функционировать: первая в результате наследственной мутации, а вторая — вследствие соматического «удара», который препятствует функционированию ранее нормального аллеля.

Нейрофибромин находится во многих типах клеток, в том числе — нейронах, олигодентроцитах и немиелинизированных шванновских клетках. Были выявлены важные данные в пользу роли нейрофибромина в качестве отрицательного регулятора системы RAS. Гены семейства RAS кодируют мембрано-ассоциированные гуанин-связывающие белки, которые вовлечены в процессы регуляции клеточной пролиферации, дифференциации и обучения.

RAS существует в активной (RAS-гуанозин-трифосфат) и неактивной (RAS-гуанозин-дифосфат) формах. Способствуя превращению активной формы RAS в неактивную, нейрофибромин регулирует обратные эффекты RAS, к которым относятся стимуляция обучения, памяти, синаптической пластичности, а также клеточного роста и пролиферации. К медиаторам последующих эффектов RAS относят митоген-активированную протеинкиназу (МАПК), фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИЗК), протеинкиназу В (ПКВ) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих киназу (МРКМК). Spredl также ингибирует активацию пути МАПК.

Существует четыре различных формы нейрофибромина, являющихся результатом альтернативных вариантов сплайсинга. II вариант включает последовательность из 21 аминокислоты, кодируемой экзоном 23а, в то время как I тип данной последовательности не имеет. По-видимому, эта последовательность является ключевой для регуляции RAS и обучения. В головном мозге находятся три основные изоформы RAS.

Было показано, что К-RAS является первичной мишенью активности нейрофибромина. Активация системы RAS нейрофибромином стимулирует активность протеина G, что приводит к активации аденилатциклазы. Циклический аденозинмонофосфат и другие промежуточные продукты, судя по всему, играют роль в клеточном росте, обучении и памяти. Нейрофибромин также взаимодействует с микроканальцами и играет роль в регуляции нейрональной активности γ-аминомасляной кислоты в гиппокампе.

RAS — мембраносвязывающий белок, который требует фарнезиляции (присоединения С15-изопреноида к остатку цистеина на С-конце) для активации, этот процесс катализируется фарнезилтрансферазой. Агенты, ингибирующие фарнезилтрансферазу, вызывают общее ингибирование процесса RAS, почти так же, как это делает нейрофибромин. Ингибиторы фарнезилтрансферазы меняют пролиферативный фенотип у Nf1 -дефицитных клеток мышей и могут обращать пространственные нарушения обучения у мышиной модели гена NF1 путем снижения уровней RAS.

Эти наблюдения навели исследователей на мысль об использовании ингибиторов фарнезилтрансферазы для лечения NF1 -ассоциированных осложнений, таких как растущие плексиформные нейрофибромы.

Утрата гетерозиготности геном NF1 в шванновских клетках, как было показано, является важным этапом в развитии изолированных нейрофибром. Более того, нейрофибромин-дефицитные шванновские клетки секретируют вещество, которое стимулирует миграцию мастоцитов, что, в свою очередь, стимулирует продукцию внеклеточного матрикса и ангиогенез. Астроциты с недостаточной экспрессией NF1 не могут образовывать глиомы зрительного нерва сами по себе; для развития этих опухолей необходима гетерозиготная для NF1 среда головного мозга.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при нейрофиброматозе 1 типа и критерии диагностики"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.12.2018