В 1987 г. Национальными институтами здравоохранения была проведена конференция по развитию консенсуса с целью установления диагностических критериев для улучшения клинического поиска и медицинской помощи пациентам с НФ-1. Выделенные на этой конференции семь диагностических признаков, а также утвержденная рекомендация, что для постановки диагноза НФ-1 необходимо наличие двух или более из этих семи признаков, показали себя крайне полезными и продолжают применяться без каких-либо модификаций вот уже 20 лет.

Возможно, основной проблемой является поиск отдельного аутосомно-доминантного синдрома, вызванного инактивационной мутацией гена, кодирующего sprout-related УМР1 домен, содержащий протеин-1 (SPRED1), который приводит к развитию пятен цвета кофе с молоком, потницы, макроцефалии, но, в то же время, не вызывает других проявлений НФ-1 (синдром Легиуса).

а) Пятна цвета кофе с молоком. Пятна «кофе с молоком», которые представляют собой плоские пигментированные пятна, нередко бывают первыми симптомами НФ-1. Они часто отмечаются сразу после рождения и становятся более многочисленными с возрастом. Новые элементы могут продолжать появляться на протяжении первого десятилетия жизни. Появившись, эти пятна имеют тенденцию увеличиваться по мере роста ребенка. Они редко локализуются на лице, но могут располагаться на любой части тела.

Диагностическая значимость размера, формы и контуров пятен «кофе с молоком» не определена, также не подтвержден факт большей встречаемости пятен «кофе с-молоком» с ровными краями при НФ-1, чем при синдроме МакКьюна-Олбрайта. При наслоении пятен «кофе с молоком» друг на друга область их перекреста может быть темнее, чем каждое пятно в отдельности. Если они выявляются в пределах монголоидных пятен, пятна «кофе с молоком» обычно окружены менее пигментированным венчиком. У пациентов с большим количеством пятен течения НФ-1 не является «более тяжелым», а локализация пятен не указывает на место последующего образования нейрофибром.

Пятна «кофе с молоком» представляют собой скопления в эпидермисе сильно пигментированных меланоцитов, происходящих из нервных корешков. Хотя в клетках может содержаться повышенное число «гигантских» меланосом или макроглобул меланина, это не специфичный признак НФ-1, и наличие или отсутствие таких элементов в биопсийном материале не имеет диагностического значения.

Диагностическим критерием НФ-1 является наличие шести или более пятен «кофе с молоком» более 5 мм в диаметре у пациентов препубертатного возраста или более 1,5 см у взрослых. Из всех детей, которым в конечном итоге выставляется диагноз НФ-1,53% будут иметь шесть или более пятен «кофе с молоком» к трем годам, а 97% — к шести годам.

б) Пигментные пятна по типу веснушек в области кожных складок. Пятна «кофе с молоком» менее 5 мм в диаметре называют веснушками. Они часто располагаются в подмышечной и паховой областях, а также под молочными железами. В отличие от обычных веснушек с такой же локализацией, эти элементы никак не связаны с солнечным воздействием и расцениваются патогномоничным для НФ-1 признаком (симптом Кроува). Из всех детей, которым в конечном итоге выставляется диагноз НФ-1, у 81 % пигментные пятна по типу веснушек в области кожных складок появятся в возрасте до шести лет.

в) Дискретные нейрофибромы. Нейрофибромы, состоящие из шванновских клеток, мастоцитов, фибробластов и периневральных клеток, представляют собой доброкачественные опухоли нервных оболочек, которые являются отдельными образованиями, происходящими из периферических нервов. Кожные нейрофибромы выступают непосредственно над поверхностью кожи или располагаются сразу под кожей, которая приобретает фиолетовый оттенок. Они имеют более мягкую консистенцию, чем окружающая соединительная ткань, и часто создают ощущение «петлицы» при осторожном поглаживании кожи.

Подкожные нейрофибромы развиваются из периферических нервов, расположенных как сразу под кожей, так и глубоко во внутренних органах, и обычно имеют намного более твердую консистенцию. Если они происходят из ганглиев дорсальных корешков, они могут прорастать через нервные каналы, сдавливая спинной мозг и принимая форму «гантели». Подкожные нейрофибромы шеи при пальпации напоминают бусы, и часто их путают с лимфатическими узлами. Менее чем у 20% детей младше 10 лет обнаруживается кожная нейрофиброма, чаще всего первые кожные проявления видны после пубертатного периода и увеличиваются в количестве с годами.

Женщины с НФ-1 часто отмечают появление кожных нейрофибром во время беременности. Хотя этот факт еще не был исследован, большинство взрослых пациентов с НФ, вероятно, имеют многочисленные, бессимптомные, глубоко расположенные нейрофибромы, поражающие дорсальные корешки и другие крупные нервы. В некоторых редких случаях ассоциированный с нейрофибромой зуд может быть настолько выраженным, что требуется лечение антигистаминными препаратами.

г) Плексиформные нейрофибромы. Плексиформные нейрофибромы гистологически похожи на изолированные нейрофибромы и представляют собой доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов, которые поражают один или несколько нервных пучков, часто отходящих от ветвей крупных нервов. При пальпации ощущаются множественные утолщенные нервные пучки. При этом часто отмечается гиперпигментация надлежащей кожи (гигантское пятно «кофе с молоком») или ее гипертрихоз. Большинство плексиформных нейрофибром имеются уже при рождении или проявляются в течение нескольких первых лет жизни.

Видимые плексиформные нейрофибромы легко выявляются и могут приводить к обезображиванию, слепоте (вследствие амблиопии, глаукомы или проптоза) или потере функции конечности. Напротив, торакальные и абдоминальные плексиформные нейрофибромы могут не иметь клинических проявлений, но также приводят к деструкции вследствие инвазии или сдавления жизненно важных структур (например, мочеточников, мочевого пузыря, спинного мозга).

Скорость роста плексиформных нейрофибром сильно различается. Часто встречается сочетание периодов быстрого роста со сменяющими их длительными промежутками остановок роста. Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, которые обычно развиваются из плексиформных нейрофибром, могут бессимптомно расти в глубоких плексиформных нейрофибромах и не иметь клинических проявлений вплоть до метастазирования. Хотя утрата гетерозиготности в локусе НФ-1 может приводить к образованию доброкачественных нейрофибром, злокачественная трансформация доброкачественной плексиформной нейрофибромы может быть спровоцирована регуляторами клеточного цикла вне онкогена ras.

Например, у мышей с нулевыми мутациями в генах NF-1 и р53 злокачественные опухоли развиваются с одинаковой частотой. Врачи, наблюдающие за пациентами с НФ-1, должны помнить о возможности появления злокачественных новообразований. При стремительном росте, тяжелом болевом синдроме или очаговой неврологической симптоматике необходимо выполнить биопсию.

д) Опухоли по ходу зрительных путей. Почти у 15% детей с НФ-1 развиваются опухоли по ходу зрительных путей (ОЗП); однако лишь у половины этих пациентов будут определяться клинические симптомы: общая частота ОЗП с клиническими проявлениями составляет 7%. Последние исследования опухолей зрительных путей при НФ-1 показали, что они встречаются в два раза чаще у женщин, а также реже обнаруживаются в афро-американской популяции. Эти наблюдения позволяют предположить, что на развитие ОЗП могут оказывать влияние гормональные факторы или модифицирующие гены.

Период наибольшего риска развития ОЗП с клиническими проявлениями при НФ-1 включает первые 6 лет жизни. К тому же, редко наблюдается появление симптомов опухоли в возрасте старше шести лет. Таким образом, врач, наблюдающий детей с НФ-1, должен уделять особое внимание симптомам опухолей зрительных путей в младшей возрастной группе. Почти у 30% детей с ОЗП с клиническими проявлениями будет отмечаться быстрое развитие проптоза с умеренной или тяжелой потерей зрения в пораженном глазу. Еще у 30% детей будут выявлены отклонения при проведении офтальмологического обследования, при отсутствии каких-либо видимых симптомов. Так как дети раннего возраста редко жалуются на ухудшение зрения, даже если оно выраженное, необходимо полное ежегодное обследование глаз у всех детей с НФ-1 этой возрастной группы.

При наличии изменений офтальмологические симптомы могут включать афферентный зрачковый дефект, атрофию зрительного нерва, отек зрительного нерва, косоглазие или нарушение цветного зрения. Наконец, у 40% детей с опухолями хиазмы отмечается преждевременное половое развитие. Ускорение линейного роста служит первым признаком преждевременного полового развития, что подчеркивает необходимость ежегодной оценки роста у всех детей с НФ-1. У детей с опухолями зрительного перекреста офтальмологические симптомы часто отсутствуют. Раннее выявление преждевременного полового созревания является крайне важным, так как и ускоренный линейный рост, и развитие вторичных половых признаков могут быть прерваны приемом агонистов гонадотропных релизинг-гормонов длительного действия.

е) Узлы Лиша. Узлы Лиша представляют собой слегка возвышающиеся, четко ограниченные меланоцитарные гамартомы радужки, которые, как полагают, являются практически патогномоничными для НФ-1 симптомами. Лучше всего они видны под щелевой лампой, исследование под которой необходимо для дифференцировки этих элементов от более распространенных плоских невусов радужки, не связанных с НФ-1. Они не вызывают какого-либо функционального нарушения зрения. Частота, с которой выявляются данные патологические элементы, увеличивается с возрастом. Хотя узлы Лиша обнаруживаются почти у 90% взрослых с НФ-1, этот признак имеют только 30% детей с НФ-1 в возрасте до шести лет.

ж) Поражения костей при нейрофиброматозе 1 типа. Существует два поражения костей, настолько характерных для нейрофиброматоза, что их можно отнести к диагностическим критериям. Первый из них — дисплазия крыла клиновидной кости, приводит к недостаточному формированию стенки и/или основания орбиты. Эта врожденная мезодермальная дисплазия может быть сильно выражена (хотя и не всегда), приводя к проптозу (вследствие выпячивания мозговых оболочек или головного мозга в полость орбиты) или энофтальму.

Дисплазия длинных трубчатых костей, характеризующаяся врожденным истончением и сгибанием костей, наблюдается примерно у 2% детей с НФ-1. Хотя наиболее часто поражается большая берцовая кость, также в патологический процесс могут вовлекаться плечевая, бедренная и другие длинные кости. Даже если целостность костной ткани не нарушена, истончение и сгибание приводят к видимой деформации кости, и снижение прочности кости предрасполагает к развитию переломов, в особенности костей, испытывающих большую весовую нагрузку. Невозможность первичного срастания после переломов приводит к образованию «ложных суставов», или псевдартрозов.

з) Анализы при нейрофиброматозе 1 типа (НФ-1). Несмотря на обнаружение гена НФ-1 и полное его секвенирование, диагностика этого заболевания остается преимущественно клинической. Хотя при некоторых обстоятельствах лабораторное подтверждение диагноза чрезвычайно важно, в большинстве случаях оно необязательно. Так как не было выявлено наиболее распространенных мутаций, молекулярная диагностика может основываться лишь на тех методиках, которые включают полное исследование всего гена на наличие мутаций. Несколько лабораторий в настоящее время предлагают секвенирование некоторых или всех экзонов и/или сканирование на мутацию с точностью результатов до 95%. Это исследование показано пациентам с доклинической стадией заболевания, а также может применяться для пренатальной диагностики НФ-1, если мутация была определена у одного из родителей.

Не имеющие опыта в данной области клиницисты часто выполняют биопсию кожных новообразований с целью подтвердить диагноз НФ-1 у пациентов с множественными пятнами «кофе с молоком» или другими характерными признаками данного заболевания. Такие процедуры не являются необходимыми, так как клиническая диагностика НФ-1 достаточно проста. Биопсия плексиформной нейрофибромы должна выполняться только в тех случаях, когда врач хочет исключить злокачественный характер опухоли.

л) Лучевая диагностика. Мнения о роли проведения нейровизуализирующих исследований в качестве скрининга у детей с бессимптомным течением НФ-1 довольно разнообразны. Рутинный скрининг был бы необходим, если бы он обеспечивал раннее выявление ОЗН и способствовал своевременному началу лечения, предотвращающему развитие слепоты. При исследованиях детей с НФ-1 не удалось выявить ни одной опухоли, при которых их раннее обнаружение каким-либо образом меняло бы тактику ведения пациента. Более того, целевое скрининговое исследование младенцев с НФ-1, составляющих группу наиболее высокого риска развития опухолей зрительного нерв, не принесло ожидаемых положительных результатов, так как у троих детей симптомы опухоли развились вскоре после нормальных результатов МРТ исследования.

Опухоли ствола головного мозга как у детей, так и у взрослых с НФ-1 имеют более вялое течение, чем такие же опухоли у пациентов без НФ-1, а этот факт позволяет предположить, что рутинное исследование в данном случае не будет приносить пользы. Таким образом, Национальная организация по борьбе с нейрофиброматозом (National Neurofibromatosis Foundation Optic Pathway Task Force) рекомендовала воздержаться от проведения всем детям с НФ-1 нейровизуализирующих исследований. Хотя нет сравнительных данных при выполнении МРТ головного и спинного мозга у взрослых пациентов, по всей вероятности, имеет смысл проводить такие исследования лишь при симптомах поражения ЦНС.

Точно также ведутся споры о необходимости выявления у пациентов с НФ-1 скрытых плексиформных нейрофибром внутренних органов. В большинстве исследований частота распространения таких опухолей составила примерно 30%. Было показано, что последние разработки, использующие MPT-снимки всего организма, довольно точно определяют общую опухолевую массу у пациента с НФ-1. Ввиду того, что такая тактика требует больших затрат и не обеспечивает каких-либо положительных результатов в отношении предотвращения роста плексиформных нейрофибром и последующих отсроченных осложнений, она считается нецелесообразной. Однако если будет доказана эффективность химиотерапевтического лечения быстро растущих опухолей, их выявление на ранней стадии может стать более значимым.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Лечение нейрофиброматоза 1 типа и его осложнения"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.12.2018