а) Клинические критерии туберозного склероза (ТС). Диагностика туберозного склероза (ТС) основана на клинических критериях, известных как большие и малые признаки. Поражение кожи и полости рта составляет 4 из 11 больших симптомов и 3 из 9 малых. Полагают, что большие симптомы имеют высокую специфичность для ТС, в то время как малые признаки являются менее специфичными или доказательными.

Симптома, который присутствовал бы у всех пациентов, не выделено, и ни один симптом не специфичен для туберозного склероза (ТС). В отдельных случаях генетическое исследование может рассматриваться как один из методов диагностики и может быть необходимым.

б) Анамнез. История заболевания и семейный анамнез должны включать сведения о судорогах, задержке умственного развития, поведенческих расстройствах, проблемах со зрением, а также опухолях головного мозга, сердца, почек, легких и кожи. Определение возраста начала кожных проявлений и их последующих изменений могут содействовать в дифференцировке кожных симптомов при ТС от аналогичных элементов при других заболеваниях.

Многие кожные проявления при туберозном склерозе (ТС) не наблюдаются при рождении, а появляются позднее, в возрасте, характерном для данного конкретного симптома. Например, у детей грудного возраста выявляются множественные гипомеланотичные пятна, но не встречаются ангиофибромы или ногтевые фибромы. У взрослых могут обнаруживаться множественные ангиофибромы и ногтевые фибромы, при этом гипомеланотичные пятна могут быть более бледными или исчезать совсем.

в) Поражения кожи и полости рта при туберозном склерозе (ТС):

1. Гипомеланотичные пятна. Гипомеланотичные пятна наблюдаются более чем у 90% детей с туберозным склерозом. Они часто проявляются с рождения или в течение нескольких первых лет жизни и могут бледнеть или исчезать во взрослом возрасте. Для улучшения выявления патологических элементов, особенно у пациентов со светлым цветом кожи, применяется ультрафиолетовый свет лампы Вуда.

Гипомеланотичные пятна имеют типичный размер от 0,5 до 3,0 см в диаметре. Они не совсем белые и не полностью депигментированы, как при витилиго. Некоторые из них имеют овальную форму с одного конца и сужаются с другого. Такие элементы называются пятнами типа листьев ясеня из-за их схожести с листьями европейского горного ясеня. Число таких изменений насчитывает от 1 до 20 и более. Они могут располагаться на любой части тела, но имеют тенденцию к локализации на туловище и ягодицах. При возникновении на волосистой части кожи головы они могут приводить к преждевременному поседению.

Три или более гипопигментированных пятна составляют большой диагностический признак туберозного склероза. Одно или два, а в некоторых случаях три гипомеланотичных пятна встречаются у 4,7% в общей популяции. Поражение кожи по типу «конфетти» представляет собой тип гипопигментации, который встречается менее часто и рассматривается как малый признак. Типичной локализацией является кожа на ногах ниже колен или на предплечьях, патологические элементы представляют собой множественные гипопигментированные пятна диаметром 2-3 мм.

2. Ангиофибромы лица. Ангиофибромы появляются в возрасте 2-5 лет и в конечном счете поражают 75-90% пациентов. Они представляют собой розовые или красные папулы от 1 до 3 мм в диаметре с гладкой поверхностью и могут быть гиперпигментированными, особенно у пациентов с более темным цветом кожи. Они располагаются на коже центральной области лица и часто сконцентрированы вокруг носогубных складок, симметрично распространяясь на щеки и нос, ноздри и подбородок при относительной незатронутости верхней губы и латеральных частей лица. Иногда поражения возникают на лбу, волосистой части кожи головы и веках.

Они могут насчитывать от 1 до 10 и более элементов и сливаться с образованием больших узлов, особенно в области носогубных складок. Ангиофибромы в редких случаях являются односторонними и могут указывать на сегментарный или мозаичный дефект.

Развитию папул может предшествовать легкая эритема, которая усиливается при эмоциональном возбуждении или на жаре. Во время пубертатного периода ангиофибромы могут увеличиваться в размере и количестве, а краснота может постепенно уменьшаться. Для того чтобы их можно было отнести к большому диагностическому признаку, ангиофибромы должны быть множественными. Солитарная ангиофиброма по клиническим и гистологическим данным неотличима от фиброзной папулы, которая встречается спорадически как единичное поражение в общей популяции. Множественные ангиофибромы также наблюдаются при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, и как нетипичный признак при синдроме Берта-Хога-Дьюба.

3. Фиброзная бляшка. Бляшка на лбу может быть врожденной или постепенно развиваться в течение нескольких лет. Она встречается у 20-40% пациентов представляет собой соединительно-тканный невус с неправильной формой, мягкой или плотной консистенции и имеет цвет нормальной кожи (у пациентов с темным цветом кожи — красный или гиперпигментированный). Фиброзная бляшка также может обнаруживаться на волосистой части кожи головы, щеках и любой другой части лица и поэтому иногда рассматривается как фиброзная бляшка лица. Ангиофибромы и фиброзная бляшка лба объединены в большой диагностический признак.

4. Шагреновая кожа. Шагреневая кожа наблюдается почти у 50% пациентов. Она может проявляться в грудном возрасте, но обычно становится очевидной позднее. Изменения представлены бляшкой с плотной или эластической консистенцией и неправильной формой, размерами 1-10 см. Поверхность может быть бугристой со сливающимися папулами и узлами или иметь внешний вид апельсиновой кожуры. Цвет может быть таким же, как у окружающей кожи, или слегка розоватым или коричневым. Могут встречаться папулы меньшего размера овальной формы с более крупной бляшкой или без нее. К типичной локализации относятся нижняя часть спины, ягодицы и бедра.

5. Ногтевые фибромы. Ногтевые фибромы, также известные как опухоли Кенена, обычно появляются после первого десятилетия жизни и в конечном итоге поражают до 88% взрослых с туберозным склерозом (ТС). Они чаще встречаются на пальцах стоп, чем на пальцах рук.

Диаметр ногтевых фибром составляет от 1 мм до 1 см. Они возникают из-под проксимального ногтевого валика (околоногтевые фибромы) и из-под ногтевой пластинки (подногтевые фибромы). Околоногтевые фибромы представляют собой красные папулы и узлы, плотной консистенции, заостренные и гиперкератотичные, или мягкие и округлые. Они оказывают давление на ногтевое ложе и вызывают образование продольного желобка, в некоторых случаях желобок образуется без видимой папулы. Подногтевые фибромы могут быть видны через ногтевую пластинку как красные или белые овальные элементы или как красные папулы, происходящие из дистальной части ногтевой пластинки, что приводит к дистальному подногтевому онихолизису.

Кроме ногтевых фибром, у пациентов с ТС могут наблюдаться «красные кометы» — подногтевые красные линии, кровоизлияния у основания ногтей и полосовидные лейконихии.

Наличие подногтевой фибромы нетравматической этиологии является большим диагностическим признаком ТС. Солитарные поражения (которые еще называют акральными или приобретенными пальцевыми фиброкератомами) также наблюдаются в общей популяции, особенно после травмы ногтя. У пациента с семейной ретинобластомой были выявлены множественные акральные фибромы с миксоидной стромой.

6. Другие кожные поражения. Мягкими фибромами (molluscum fibrosum pendulum) называют множественные фиброзно-эпителиальные полипы при туберозном склерозе. Они могут иметь разнообразный внешний вид от мягких папул на ножках до более крупных плотных узлов на ножках, расположенных на шее, в подмышечной области, на туловище и в области складок. Они могут быть цвета нормальной кожи или гиперпигментированными. Мягкие фибромы часто встречаются в общей популяции, так что их наличие не указывает на диагноз. Милиарные фибромы представляют собой участки множественных мелких папул, обычно расположенных на шее или туловище, которые имеют вид «гусиной кожи». Пахидермодактилия —доброкачественное утолщение проксимальных отделов пальцев, наблюдавшееся у нескольких пациентов с туберозным склерозом.

7. Поражения зубов. Множественные поражения зубной эмали наблюдаются почти у 100% пациентов с туберозным склерозом. Такие поражения могут быть неглубокими и точечными или воронкообразными и более крупного размера. Они встречаются как на молочных, так и на постоянных зубах. Выявлению таких поражений способствует применение окрашивания зубного налета. Поражения также могут наблюдаться в общей популяции, хотя и с более низкой частотой и в меньших количествах, чем при туберозном склерозе. Наличие множественных поражений зубов представляет малый диагностический признак.

8. Фибромы полости рта. Почти у 50% пациентов с туберозным склерозом отмечаются фибромы полости рта. Они иногда встречаются на первом десятилетии жизни, но более распространены во взрослом возрасте. Чаще всего они наблюдаются на деснах, но также могут поражать слизистую оболочку щек и губ, твердое небо и язык. У некоторых пациентов отмечается диффузная гиперплазия десен. Гиперплазия десен — типичный побочный эффект противосудорожных препаратов, особенно фенитоина и циклоспорина, но также может наблюдаться у пациентов с ТС, даже у тех, кто не получает лечение антиконвульсантами или иммуносупрессивными препаратами. Фибромы десен являются малым диагностическим признаком. Фибромы полости рта в общей популяции обычно бывают единичными и образуются на месте травмы, как правило, на языке или слизистой оболочке щеки.

б) Сочетанные поражения при туберозном склерозе (ТС). Туберозный склероз может поражать почти все органы. Лишь у одной трети пациентов отмечается классическая триада, включающая судороги, задержку умственного развития и ангиофибромы.

1. Головной мозг. К поражениям головного мозга относятся кортикальные туберы, субэпендимальные узлы и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. Они могут проявляться судорогами, задержкой умственного развития и поведенческими расстройствами. Судороги встречаются почти у 80% пациентов, с типичным началом в период между первыми двумя месяцами и, как правило, первыми двумя годами жизни. Судороги, вероятнее всего, представляют собой инфантильные спазмы, но могут быть любого другого типа, за исключением чистых абсансов (классический малый эпилептический припадок). При судорогах эффективны противоэпилептические препараты, кроме того, умешать судороги может кетогенная диета. Для устранения судорог, не поддающихся терапии антиконвульсантами, могут потребоваться хирургические методы лечения эпилепсии.

К снижению обучаемости склонны пациенты с пароксизмами, в то же время многие дети с судорожными припадками не обнаруживают очевидной неврологической симптоматики. Психические нарушения проявляются в диапазоне от мягких до выраженных. У пациентов с нормальным интеллектом можно наблюдать специфический дефицит внимания, исполнительного контроля и памяти. Поведенческие расстройства включают аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, агрессивное поведение, импульсивность, тревогу и нарушения сна.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы появляются у 6-14% пациентов с ТС, увеличивая внутричерепное давление. Они могут вызывать также головные боли, тошноту и двусторонний отек диска зрительного нерва.

2. Сердце. Почти у половины детей с туберозным склерозом раннего возраста выявляются рабдомиомы сердца. Такие новообразования протекают бессимптомно и спонтанно регрессируют, но в редких случаях приводят к летальному исходу или развитию сердечной недостаточности вскоре после рождения. Рабдомиомы сердца могут вызывать аритмии (обычно синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) выявляемые внутриутробно или на первом году жизни.

3. Почки. Ангиомиолипомы наблюдаются почти у 75% пациентов с ТС старше 10 лет. К другим поражениям почек при туберозном склерозе относятся кисты и, в редких случаях, почечно-клеточный рак. Поликистоз почек выявляется у 3-5% пациентов. Поражения почек могут приводить к почечной недостаточности, артериальной гипертензии и потенциально фатальным забрюшинным кровотечениям. Пациентам может требоваться проведение селективной эмболизации или частичной нефрэктомии.

4. Легкие. Поражение легких при туберозном склерозе включает лимфангиолейомиоматоз, мультифокальную микронодулярную пневмоцитарную гиперплазию и светлоклеточные опухоли легких. Лимфангиолейоматоз (ЛАМ) возникает у женщин, болеющих ТС на третьей или четвертой декаде жизни. Радиографические доказательства ЛАМ обнаружены у 26-40% женщин взрослого возраста с диагнозом ТС, большинство из которых имели субклиническую форму. ЛАМ может стать причиной спонтанного пневмоторакса, хилоторакса, диспноэ, кашля, гемоптизиса.

5. Глаза. Астроцитарные гамартомы сетчатки наблюдаются у 44-87% пациентов. Наиболее часто встречаются плоские гладкие прозрачные серого цвета некальцифицированные округлые или овальные элементы с нечеткими границами. Также часто можно видеть возвышающиеся и мутные мультинодулярные элементы по типу «тутовой ягоды», в которых отмечаются кальцифицированные блестящие узлы. Астроцитарные гамартомы сетчатки могут не дифференцироваться от поражений сетчатки при нейрофиброматозе 1 типа и выглядеть как ретинобластомы. У некоторых пациентов отмечается ухудшение зрения, но слепота встречается редко. В исключительных случаях требуется энуклеация для устранения разросшейся астоцитомы.

У пациентов с ТС возможно «пробить пробойником» очаги депигментации сетчатки, которые обнаруживаются у 39 из 100 пациентов, в сравнении с контрольной группой — у 6 из 100. К дополнительным клиническим находкам относятся ангиофибромы век, колобомы, страбизм, и секторальная депигментация радужной оболочки. Астроцитарная гамартома сетчатки считается большим диагностическим признаком ТС.

6. Желудочно-кишечный тракт. Полипы прямой кишки, обычно бессимптомные, наблюдались у 14 из 18 взрослых (78%) с туберозным склерозом. Гистологически они представляют собой гамартомы и в редких случаях аденомы. Полипы также обнаруживаются в верхнем отделе гастроинтестинального тракта и толстой кишке. Наличие гамартоматозного ректального полипа относится к малым признакам туберозного склероза. Печеночные АМЛ (ангиомиолипомы) появляются при туберозном склерозе, чаще в сочетании с почечными АМЛ. Чаще возникают у женщин, нежели у мужчин с туберозным склерозом.

в) Другие органы. Доброкачественные опухоли обнаруживаются в селезенке, тимусе и щитовидной железе. Туберозный склероз также может быть ассоциирован с клеточными опухолями гипофиза, паращитовидных желез и островковых клеток поджелудочной железы. Обнаружен артериальный стеноз/окклюзия и артериальные аневризмы, в том числе аортальные и интракраниальные. Костные очаги при туберозном склерозе обычно бессимптомны и могут переходить в склероз (костей свода черепа, таза, позвоночника, ребер и длинных костей) или кисты (фаланг). В нетипичных случаях возможны локальные гипертрофии пальцев.

г) Лабораторные данные:

1. Гистология при туберозном склерозе (ТС). В гипомеланотичных пятнах число меланоцитов соответствует норме, в отличие от патологических элементов при витилиго, в которых меланоциты отсутствуют. В меланоцитах гипомеланотичных пятен имеются плохо развитые дендритные отростки, а также снижено число меланосом, их размер и меланизация. Ангиофибромы содержат округлые веретеновидные или звездчатые фибробластные клетки в дерме среди множества дилатированных сосудов. Волокна коллагена расположены вокруг фолликулов и сосудов по типу луковичной шелухи. В эпидермисе обнаруживаются меланоцитарная гиперплазия и уплощение эпидермальных гребней. Околоногтевые фибромы имеют схожее строение, однако отмечаются более выраженный гиперкератоз и значительное повышение васкуляризации.

Шагреневая кожа содержит склеротические пучки коллагена в ретикулярной дерме, количество эластических волокон обычно снижено.

2. Специальные методы исследования. Помимо дерматологического и офтальмологического обследования, первичная оценка пациента с подозрением на туберозный склероз (ТС) включает следующие исследования: 1) компьютерную томографию (КТ) головы или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головы, 2) ультразвуковое исследование почек и 3) электрокардиографию. Кроме того, определенным категориям пациентов рекомендуется проведение указанных ниже исследований. Электроэнцефалография имеет диагностическую ценность при подозрении судорог и, следовательно, при определении тактики ведения таких пациентов. Детям показано проведение стандартизированных оценок когнитивной деятельности и поведения в момент постановки диагноза, при изменениях в поведении или ухудшении состояния, а также через регулярные интервалы времени, индивидуальные для каждого пациента.

У взрослых женщин для определения лимфангиолейомиоматоза выполняют КТ органов грудной клетки. Пациентам с симптомами поражения сердца показана эхокардиография.

После установления диагноза пациент должен периодически обследоваться для выявления новых патологических элементов или оценки изменения уже существующих. У детей рекомендуется проведение КТ или МРТ головы каждые 1-3 года. Данные методы исследования могут выявить субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому, что позволит удалить опухоль еще до того, как она станет инвазивной или начнет вызывать неврологические симптомы. УЗИ почек рекомендуется проводить каждые 1-3 года, в зависимости от клинической картины и данных предыдущих исследований. При выявлении крупной или множественных крупных опухолей в почках, следует выполнить КТ или МРТ. При наличии симптомов поражения сердца или легких показаны эхокардиография и КТ органов грудной полости, соответственно.

Скрининг ближайших родственников пациентов, страдающих туберозным склерозом, начинается с осмотра кожных покровов, слизистой рта, зубов и сетчатки. У наиболее предрасположенных к болезни членов семьи очаги ТС обнаружатся при начальном осмотре. Дополнительные же методы обследования показаны даже при отсутствии очагов. В первую очередь рекомендуется выполнить КТ (но не МРТ) черепа, из-за лучшего выявления очагов, не относящихся к ТС. Также рекомендовано УЗИ почек. Молекулярная диагностика может быть полезной для пациентов с уже известными генетическими заболеваниями в семье.

3. Молекулярная диагностика туберозного склероза (ТС). Генетическое исследование может оказывать помощь в подтверждении диагноза в случаях, не соответствующих диагностическим критериям туберозного склероза. Оно может предоставить дополнительную информацию при генетическом консультировании, а также использоваться при пренатальной диагностике. Генетическое исследование может давать ложноотрицательные или неубедительные результаты. При полном анализе генов TSC1 и TSC2 почти у 15% пациентов с туберозным склерозом выявить мутации не удается. TSC1 и TSC2 представляют собой большие гены, и мутации могут возникать в любом месте. Кроме того, секвенирование не позволяет выделять крупные делении и должно дополняться другими методами исследования. Определению мутаций может также препятствовать соматический мозаицизм.

д) Дифференциальная диагностика туберозного склероза (ТС). Дифференциальная диагностика нескольких больших признаков обобщена в таблицах выше.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Лечение туберозного склероза и его прогноз"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.12.2018