Принципы представления антигенов антигенпредставляющими клетками кожи

Хотя лимфоциты являются единственным типом клеток, способных распознавать антигены, собственно процесс распознавания (по крайней мере, применительно к Т-клеткам) зависит от присутствия антиген-презентирующих клеток (АПК).

В отличие от В-клеток, Т-клетки не могут распознать антиген растворимого белка per se; их антигенный рецептор TKR (TCR) настроен на обнаружение производимых антигеном пептидов, связанных с молекулами, кодированными локусом ГКГ (МНС), которые экспрессируются АПК. Большинство Т-клеток CD8+, которым предназначено стать цитотоксическими клетками, распознают эндогенный антиген в ассоциации с молекулами ГКГ класса I.

Поскольку большинство ядерных клеток транскрибируют и экспрессируют гены и генные продукты ГКГ класса I, очевидно, что в качестве антиген-презентирующих клеток для ограниченного представления антигенов ГКГ класса I и/или в качестве мишеней для Т-клеточной атаки, связанной с ГКГ класса I, могут служить многие типы клеток.

При антиген-специфической активации Т-клеток CD4+ пептиды-производные экзогенных антигенов обычно презентируются с участием молекул ГКГ класса II. При этом пептиды образуются в результате эндоцитоза в эндосомах/лизосомах и связываются с молекулами ГКГ класса II. Образующийся ГКГ-пептидный комплекс экспрессируется на поверхности АПК, где контактирует с Т-клеточным рецептором Т-клеток CD4+.

Основными популяциями антиген-презентирующих клеток при представлении антигена с помощью ГКГ класса II являются дендритные клетки (DC), включая клетки Лангерганса (LC) и дермальные дендритные клетки (DDC), В-клетки, активированные моноциты/макрофаги. Среди перечисленных типом клеток только дендритные выступают в роли «профессиональных» АПК, т.е. способны к миграции и стимуляции антигенспецифических реакций наивных, покоящихся Т-клеток.

а) Рестриктированное по главному комплексу гистосовместимости представление антигенов класса I: классический путь. Сразу же после биосинтеза тяжелые и легкие цепи (β2-микроглобулин) ГКГ класса I входят в мембраны эндоплазматической сети. Третьей субъединицей функционального комплекса ГКГ класса I является сам пептид. Основным источником пептидов для загрузки ГКГ класса I служат цитозольные белки, поскольку они быстро распадаются при добавлении оказывающего каталитическое действие убиквитина.

Эти цитоплазматические белки могут быть собственными протеинами, вирусными частицами или неоантигенами (измененными собственными протеинами). Цитозольный белковый материал под действием протеасомы подвергается ферментному разложению на короткие пептидные цепи, содержащие от 8 до 12 аминокислот, что является подходящей длиной для связывания ГКГ класса I. По своей базовой структуре протеасома выступает в роли «фабрики» по производству аутопептидов.

Интерферон-γ, путем замены или добавления определенных протеасомальных субъединиц, создает «иммунопротеасомы», чтобы, возможно, «настроить» активность и специфичность процесса деградации под потребности иммунного ответа. Полученные пептиды перемещаются в эндоплазматическую сеть связанную с процессингом антигенов транспортным белком (ТАР), представляющим собой ГКГ-кодированный димерный пептидный транспортер.

Молекулы ГКГ класса I загружаются пептидами, выделившимися из эндоплазматической сети, и транспортируются на поверхность клетки.
Некоторые инфекционные агенты, проникающие в кожу, вторгаясь в определенные молекулярные мишени, нарушают презентацию ГКГ класса I, а, следовательно, и контроль над целостностью клетки. Важными примерами такого нарушения являются ингибиция протеасомальной функции белком EBNA-1, который кодирован вирусом Эптштейна-Барр, вмешательство во взаимодействие между пептидом и ТАР со стороны белка вируса простого герпеса, а также задержка или разрушение молекул ГКГ класса I продуктами, кодированными аденовирусом или цитомегаловирусом человека.

Механизм процессинга антигенов
Механизмы процессинга антигенов.
Внутриклеточные механизмы процессинга антигенов для главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I.
Механизм ГКГ класса I предполагает процессинг цитоплазматических белков, в то время как механизм ГКГ класса II включает процессинг экзогенных белков.
Путь CD1 регулирует процессинг и презентацию ауто-гликосфинголипидов и бактериальных липогликанов.
DNTcell=дважды отрицательная клетка (CD4-/CD8-); ER = эндоплазматическая сеть;
МНС=лизосомальный участок загрузки пептидов ГКГ класса II; NKT-cell = естественная киллерная Т-клетка;
ТАР = транспортный белок (транспортер), ассоциированный с процессингом антигенов; TCR=Т-клеточный рецептор.

б) Альтернативные механизмы презентации главного комплекса гистосовместимости (перекрестная презентация). В определенных обстоятельствах экзогенный антиген может попасть на путь презентации ГКГ класса I.

Важные данные о такой перекрестной презентации вначале были получены в экспериментах на мышах in vivo, в ходе которых было показано, что вирусные и опухолевые антигены, а также антигены ГКГ могут передаваться от несовместимых донорских клеток на АПК, происходящие из костного мозга хозяина, для возбуждения антиген-специфических цитотоксических Т-клеточных реакций, ограниченных молекулами «своего» ГКГ.

Исследования in vitro установили, что экзосомы (то есть небольшие секреторные везикулы диаметром примерно 100 нм, которые секретируются различными типами клеток, включая опухолевые клетки), белки теплового шока, иммунные комплексы и апоптотические клетки (поглощенные посредством CD36 и интегринов αvβ3 или αvβ5) могут служить транспортными средствами для доставки антигенов в ДК таким способом, который разрешает перекрестную презентацию антигена.

Во всех системах in vitro, где проводилось прямое сравнение ДК, включая КЛ, но не моноциты-макрофаги, были способны к перекрестной презентации. Сейчас исследуются три отдельных пути, посредством которых антиген может достигнуть молекул ГКГ класса I дендритных клеток:
(1) путь рециркуляции для ГКГ класса I, при котором антиген загружается в эндосому;
(2) путь, посредством которого обратный транспорт антигена из эндосомы в эндоплазматическую сеть облегчает вступление на классический путь презентации антигена ГКГ класса I, и
(3) путь эндосомы к цитозольному транспорту, который также разрешает процессинг антигена посредством классического пути презентации антигена ГКГ класса I.

в) Главный комплекс гистосовместимости класса IIрестрикция презентации антигенов. Молекулы ГКГ класса II связывают пептиды преимущественно в эндосомальных/лизосомальных компарментах. Пептиды в этих субклеточных органеллах позволяют молекулам класса II связываться с широким набором пептидов, полученных из белков, являющихся мишенью для разложения, после интернализации в ходе жидкостного или рецепторного эндоцитоза, макропиноцитоза или фагоцитоза. Одним из особенно выраженных структурных различий между молекулами ГКГ класса I и класса II является различие в желобках для связывания пептидов.Так, молекулы ГКГ класса I имеют связующие карманы для размещения загруженных концов пептидов, и таким образом, избирательно ассоциируются с короткими пептидами, в то время как участки связывания молекул ГКГ класса II открыты с обоих концов.

Таким образом, молекулы ГКГ класса II связывают пептиды в основном с длинами от 15 до 25 аминокислот, но могут связываться также и с более длинными структурами.

В зависимости от типа клеток и статуса их активации, период полураспада комплексов «класс II-пептиды» варьирует от нескольких часов до нескольких дней. Он особенно длительный (более 100 часов) на дендритных клетках, которые созрели в сильные иммуностимулирующие клетки лимфоидных органов после получения воспалительного стимула в нелимфоидных тканях. Очень длительная задержка комплексов «класс II-пептиды» на зрелых ДК гарантирует, что только те пептиды, которые генерируются в участках воспаления, будут экспонированы в лимфоидных органах для прайминга Т-клеток.

Давно известно, что презентацию антигена дендритными клетками регулируют цитокины. Фактически, провоспалительные (ФНО-а, ИЛ-1 TGF-βl) и антивоспалительные цитокины регулируют презентацию в молекулах ГКГ класса II антагонистическим образом. Регуляторные действия включают синтез компонентов ГКГ, а также протеаз и регулировку эндолизосомального окисления.

г) CD1-зависимая презентация антигена. Кроме пептидов, в качестве стимулирующих Т-клетки лигандов могут выступать ауто-гликосфинголипиды и бактериальные липогликаны. Молекулы, которые связывают и представляют эти структуры, принадлежат к семейству неполиморфных протеинов CD1, относящихся к ГКГ классов I и II. В коже члены семейства CD1 экспрессируются клетками Лангерганса и дермальными дендритными клетками. Такие изоформы CD1, как CD1a, CD1b, CD1c и CD1d, контролируют как рециркулирующие эндосомы ранней эндоцитарной системы, так и поздние эндосомы и лизосомы, к которым доставляются липидные антигены. В отличие от механизма презентации ГКГ класса II, загрузка антигена по зависимому от CD1 пути происходит вакуольным, независимым от окисления способом.

Т-клетки с канонически экспрессированным ТКР, содержащим Va24, естественные киллерные клетки и Т-клетки CD4 /CD8 включают наиболее важные подгруппы Cd1-ограниченных (рестрикцированных) Т-клеток. Т-клетки с рестрикцией CD1 играют важную роль в защите организма от микробных инфекций. Согласно этому субъекты, инфицированные М. tuberculosis, демонстрировали более сильный ответ на CD1c-опосредованую презентацию антигена микробного липида, чем лица из контрольной группы, а активация CD1-рестрикцированных естественных киллерных Т-клеток антигеном синтетического гликолипида приводила к улучшению иммунного ответа на несколько инфекционных патогенов.

Отсюда вытекает, что CD1-зависимый путь презентации антигенов и гликолипид-специфические Т-клетки могут обеспечивать защиту во время бактериальной и паразитарной инфекции, вероятно, путем секреции провоспалительных цитокинов и прямого уничтожения инфицированных клеток-мишеней, а В-клетки могут помогать в производстве Ig.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Дендритные клетки как антигенпредставляющие клетки кожи"

Оглавление темы "Иммунология кожи.":
  1. Регуляторные Т-клетки кожи (Treg-клетки)
  2. Фолликулярные Т-хелперы (Tfh-клетки) кожи
  3. Лимфоциты кожи в норме и при болезни
  4. Хоуминг Т-клеток памяти в коже
  5. Принципы представления антигенов антигенпредставляющими клетками кожи
  6. Дендритные клетки как антигенпредставляющие клетки кожи
  7. Клетки Лангерганса как антигенпредставляющие клетки кожи
  8. Дендритные клетки дермы как антигенпредставляющие клетки
  9. Определение и функции цитокинов кожи
  10. Классификация цитокинов кожи

Ваши замечания и вопросы: