Дендритные клетки как антигенпредставляющие клетки кожи

Дендритные клетки являются единственными антигенпредставляющими клетками (АПК), способными к взаимодействию с интактными Т-клетками. В зависимости от статуса активации дендритных клеток (т.е., зрелых или незрелых) этот клеточный контакт будет приводить к продуктивной или непродуктивной Т-клеточной реакции. Впервые дендритные клетки были обнаружены в периферических лимфатических органах мышей (лимфоидные дендритные клетки).

Несколько лет спустя было показано присутствие дендритных клеток в нелимфоидной ткани (нелимфоидные дендритные клетки — nlDC), доказательством чему являлась экспрессия Fc и СЗ-рецепторов, а также МНСII-антигенов на клетках Лангерганса эпидермиса. Эта находка стала основанием для отнесения клеток Лангерганса к иммунным.

Дендритные клетки встречаются практически во всех тканях организма млекопитающих, как в норме (местные или резидентные дендритные клетки), так и при воспалительных процессах (воспалительные дендритные клетки). И резидентные, и воспалительные дендритные клетки развиваются из кроветворных стволовых и прогениторных клеток-предшественников (HSPC) в костном мозге. Клетки HSPC превращаются в прогениторные, которые способны к дальнейшей дифференцировке в одну или несколько субпопуляций дендритных клеток.

Предшественников дендритных клеток можно обнаружить в различных органах, включая костный мозг, тимус, а также в периферических лимфоидных тканях, включая кровь. Эти происходящие из крови предшественники дендритных клеток заселяют нелимфоидные ткани и органы благодаря специфическим хемокиновым рецепторно-лигандным взаимодействиям (например, CCR2-CCL2, CCR5-CCL5, CCR6-CCL20). Попадая на периферию, эти клетки либо переходят к дифференцировке, либо поддерживают свою популяцию за счет деления.

Воспалительные дендритные клетки в основном мобилизуются в ткани из предшественников в периферической крови при получении сигнала об опасности.

Видимо, они представляют собой не собственно субпопуляцию дендритных клеток, а в большей степени являются их активированной формой. На периферии дифференциированные дендритные клетки накапливаются экстравазально и «обследуют» окружающее пространство на предмет микробной инвазии, будучи в постоянной готовности к захвату антигена. В норме при физиологических условиях подавляющее большинство дендритных клеток находится в незрелом состоянии, что позволяет им эффективно поглощать антигены (например, белки плазмы, компоненты экстрацеллюлярного матрикса, погибшие клетки) с помощью специфических рецепторов (например, лангерин, маннозный рецептор макрофагов, лектиновый рецептор С-типа DEC-205, низкоафинный IgG рецептор CD32/FcyRII, высокоафинный IgE рецептор FceRI, рецептор тромбо-сподина CD36, DC-SIGN), однако не дает им возможности стимулировать необученные Т-клетки.

По всей видимости, дендритные клетки повышают свою эффективность в отношении захвата антигенов за счет постоянного удлинения и сокращения отростков в межклеточных пространствах (dSEARCH—dendrite surveillance extension and retracting cycling habitude—«надзор за счет регулярного циклического растяжения и ретракции дендритов»). Поглощение антигенов запускает процесс созревания дендритных клеток, что приводит к их выходу из тканей и зависимому от CCR7 сигналов перемещению в дренирующие лимфатические узлы.

Лейкоциты в коже
Резидентные и циркулирующие лейкоциты в коже.
В нормальной коже при гомеостатических условиях постоянно находится лишь ограниченное число лейкоцитов.
Они представлены преимущественно дендритными клетками (клетками Лангерганса в эпидермисе и дермальными дендритными клетками в дерме),
в меньшей степени — Т-клетками эпидермиса (в основном CD8+) и дермы (в основном CD4+),
а также небольшим числом мононуклеарных фагоцитов и тучных клеток.
Гранулациты, естественные киллеры (NK-клетки), В-клетки, воспалительные дендритные клетки практически отсутствуют.
В коже, подвергшейся воздействию экзогенных факторов (например, микроорганизмов, химических раздражителей, ультрафиолетового излучения)
и эндогенных сигналов опасности, активируются такие резидентные клетки, как кератиноциты, и как следствие, они инициируют воспалительный ответ,
обусловленный, прежде всего, циркулирующими лейкоцитами, но вероятно, еще и резидентными лейкоцитами кожи.
КС = кератиноцит; LC = клетки Лангерганса; DDC = дермальные дендритные клетки; pDC = плазмацитоидные дендритные клетки;
IDSC = воспалительные дендритные клетки кожи; NK cell = естественный киллер.

Дендритные клетки перемещаются из нелимфоидных в лимфоидные ткани и в норме, хотя это происходит в ограниченном объеме. Этот процесс значительно интенсифицируется при появлении сигналов опасности. Во время своего путешествия дендритным клетками приходится преодолевать ряд преград, включая сосудистые стенки, соединительную ткань, базальные мембраны, а также другие структурные барьеры. Чтобы реализовать способность к перемещению, дендритные клетки снабжены рядом протеолитических ферментов, например, металлопротеиназами 2 (ММР-2) и 9 типов (ММР-9), которые обеспечивают деградацию белков внеклеточного матрикса.

Миграция дендритных клеток в интерстиции частично контролируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (tissue inhibitors of metalloproteinases — TIMPs), которые дезактивируют металлопротеиназы (ММР) в физиологических условиях. Однако при созревании дендритных клеток экспрессия TIMP снижается, а функциональная активность металлопротеиназ повышается. Как продемонстрировали выполненные в условиях in vivo с применением двухфотонной прижизненно микроскопии исследования паховых лимфатических узлов мышей. В лимфатических узлах отростки дендритных клеток быстро удлиняются с целью установления непосредственных контактов с прилежащими Т-клетками. Экспозиция на поверхности дендритных клеток МНС-пептидных комплексов является «первым сигналом» Т-клеткам, вслед за которым начинается активное взаимодействие, т.е., активируется Т-клеточный антигенный рецептор (TCR) за счет комплекса пептид-МНС антиген-представляющих клеток. Активированные дендритные клетки обнаруживают усиленную и пролонгированную (по сравнению с неактивированным состоянием антиген-представляющих клеток) экспрессию на поверхности МНСП.

Хотя этого может быть достаточно для индукции пролиферации примированных антигеном (подготовленных) Т-клеток, этого недостаточно для эффективной активации необученных Т-клеток. Появление последних возможно только при получении «вторичных сигналов», которые также доставляются профессиональными антиген-представляющими клетками. Фактически антиген-специфические Т-клетки, которые сталкиваются с экспрессирующими МНС клетками, не способными подавать вторичные сигналы (например, индуцированными кератиноцитами II класса, эндотелиальными клетками, фибробластами), впадают в состояние анергии. Вторичные сигналы, к которым относятся секретируемые цитокины и связанные с мембраной костимулирующие молекулы, детерминируют интенсивность и качество первичных и вторичных Т-клеточных реакций. В результате контакта с цитокинами дендритных клеток, например ИЛ-12, Т-клетки превращаются в клетки, вырабатывающие 1 IFN-y, тогда как вырабатываемый дендритными клетками ИЛ-23 может направить Т-клеточные реакции по линии 17 типа (см. раздел «Функциональные возможности»).

При возникновении угрозы дендритные клетки вырабатывают ряд дополнительных цитокинов, включая ИЛ-1β, TNF-a, TGF-β, ИЛ-6, которые способны придавать определенное направление Т-клеточным реакциям. Выработка костимулирую-щих дендритные клетки молекул нарастает в процессе их созревания, индуцированного поверхностными рецепторами, в свою очередь, активированными лигандами, которые вырабатываются или презентируются другими соматическими клетками или микробными антигенами (сигналы опасности). Две наиболее изученные костимулирующие молекулы — это представители семейства В7 (B7.1/CD80 и B7.2/CD86). Клетки Лангерганса и дендритные клетки in situ такие костимулирующие молекулы не вырабатывают (или вырабатывают их в минимальных количествах), однако обладают выраженной способностью стимулировать их выработку в процессе созревания. К костимулирующим молекулам также относятся ICAM-1, связывающиеся с LFA-1, а также LFA-3, являющиеся лигандом CD2 Т-клеток. Другими важными лигандно-рецепторными парами, которые усиливают активацию Т-клеток дендритными клетками, являются термостойкий антиген CD24/CD24L, CD40/CD40L, CD70/CD27L, 0X40 (CD 134) /OX40L, а также активатор рецептора ядерного фактора кВ (RANK)/RANKL.

Еще одной крайне важной костимулирующей молекулой является мембраносвязывающий гликопротеин CD83. Ее выработка резко повышается при созревании дендритных клеток и усиливает пролиферацию CD8+Т-клеток за счет связывания с пока еще неизвестным лигандом на Т-клетках, экспрессия которого зависит исключительно от опосредованной CD28 костимуляции.

Согласно последним данным дендритные клетки и клетки Лангерганса сами по себе способны индуцировать иммунную толерантность. Основной механизм поддержания иммунной толерантности — это уничтожение Т-клеток высоко аффинными комплексами аутопептид/MITC в тимусе за счет индукции апоптоза (негативная селекция). Еще один способ формирования толерантности — анергия Т-клетки, индуцированная контактом с антиген-представляющей клеткой, не подающей вторичных сигналов. Наконец, дендритные клетки, по крайней мере, в незрелой форме, преимущественно активирует T-reg клетки. Если антиген контактирует с этими неактивированными дендритными клетками in vivo, возникает антиген-специфическая гипореактивность. Эти данные являются значимыми в плане терапевтических перспектив в отношении аутоиммунных заболеваний.

Механизмы, ответственные за индукцию толерантности неактивированных дендритных клеток, хотя и недостаточно изучены, однако включают:
(1) снижение экспрессии комплексов МНС-антиген и костимулирующих молекул на поверхности клеток;
(2) экспрессию коингибирующих рецеторы лигандов, например, программирующего клеточную смерть лиганда 1 (PDL1/В7-Н1) и в меньшей степени PD-L2 (B7-DC);
(3) секрецию иммуносупрессивных цитокинов, например, ИЛ-10, который при УФ-излучении является маркером индукции Т reg клеток, вырабатывающих ИЛ-10s;
(4) экспрессию иммуноингибирующих ферментов, например, индолеамина-2,3-диоксигеназы;
(5) получение сигналов, препятствующих созреванию и миграции дендритных клеток, например, под действием таких нейропептидов, как CGRP271 и вазоактивного интестинального пептида, или в результате запуска каскада белка-переносчика сигнала CD47/SHPS-1.

По всей видимости, эти различные механизмы не равнозначны в различных условиях. Например, клетки Лангерганса, с одной стороны, могут активировать находящиеся в покое аутоантиген-специфические CD8 Т-клетки, что приводит к развитию хронического кожного заболевания, однако с другой стороны клетки Лангерганса не вовлечены или даже могут блокировать индукцию контактной гиперчувствительности.

Дендритные клетки кожи в норме и при патологии. В коже человека при физиологических условиях обнаруживается несколько видов антигенпредставляющих клеток, включая клетки Лангерганса и кожные дендритные клетки. Клетки Лангерганса и кожные дендритные клетки относятся к лейкоцитам негативной линии дифференцировки (lineage-negative — Lin ), образующимся в костном мозге, которые фенотипически и функционально напоминают другие дендритные клетки, присутствующие в большинстве, если не во всех, лимфоидных и нелимфоидных тканях. Будучи первой линией обороны иммунной системы, эти клетки контролируют ответ на нарушения тканевого/кожного гомеостаза. У других видов животных, например, у мышей недавно были обнаружены дополнительные субпопуляции дендритных клеток, а именно CD103+CD207+, которые у человека пока не идентифицированы.

В здоровой коже также содержатся другие клетки, которые, по крайней мере, теоретически, могут содействовать выполнению антиген-представляющих функций, например, базофилы и мастоциты. Тогда как эти клетки способны играть некоторую роль в модуляции кожных иммунных реакций, их функции как антигенпредставляющих клеток требуют дальнейшего изучения. При воспалительных процессах в коже появляются подтипы дентритных клеток, которые в физиологических условиях в ней отсутствуют. К ним относятся клетки плазмоцитоидной линии, так называемые плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) и воспалительные кожные дендритные клетки (IDSC), которые развиваются из миелоидных предшественников и фенотипически похожи на миелоидные дендритные клетки (mDC) периферической крови.

Механизм процессинга антигенов
Механизмы процессинга антигенов.
Внутриклеточные механизмы процессинга антигенов для главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I.
Механизм ГКГ класса I предполагает процессинг цитоплазматических белков, в то время как механизм ГКГ класса II включает процессинг экзогенных белков.
Путь CD1 регулирует процессинг и презентацию ауто-гликосфинголипидов и бактериальных липогликанов.
DNTcell=дважды отрицательная клетка (CD4-/CD8-); ER = эндоплазматическая сеть;
МНС=лизосомальный участок загрузки пептидов ГКГ класса II; NKT-cell = естественная киллерная Т-клетка;
ТАР = транспортный белок (транспортер), ассоциированный с процессингом антигенов; TCR=Т-клеточный рецептор.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Клетки Лангерганса как антигенпредставляющие клетки кожи"

Оглавление темы "Иммунология кожи.":
  1. Регуляторные Т-клетки кожи (Treg-клетки)
  2. Фолликулярные Т-хелперы (Tfh-клетки) кожи
  3. Лимфоциты кожи в норме и при болезни
  4. Хоуминг Т-клеток памяти в коже
  5. Принципы представления антигенов антигенпредставляющими клетками кожи
  6. Дендритные клетки как антигенпредставляющие клетки кожи
  7. Клетки Лангерганса как антигенпредставляющие клетки кожи
  8. Дендритные клетки дермы как антигенпредставляющие клетки
  9. Определение и функции цитокинов кожи
  10. Классификация цитокинов кожи

Ваши замечания и вопросы: