Гидроксимочевина была впервые синтезирована в 1869 г. и в течение многих лет применялась для лечения различных болезней, в том числе гематологических злокачественных заболеваний, серповиднооклеточной анемии и псориаза.

а) Механизм действия. Гидроксимочевина нарушает синтез ДНК, ингибируя рибонуклеотид-дифосфатредуктазу, фермент, который восстанавливает нуклеотиды в дезоксинуклеотиды. Такая ингибиция ограничивает поступление ДНК оснований, необходимых для синтеза. В результате цепочка ДНК разрывается и клетка гибнет. Гидроксимочевина также препятствует восстановлению повреждений в клетках после УФ или ионизирующего облучения, действуя как радиосенсибилизатор.

И, наконец, гидроксимочевина способствует гипометилированию генов, изменяя экспрессию, что может способствовать нормализации псориатической кожи вследствие улучшения дифференцировки кератиноцитов. Гидроксимочевина наиболее активна в клетках с высоким пролиферативным индексом. Она накапливается преимущественно в лейкоцитах.

б) Фармакокинетика. Гидроксимочевина представляет собой небольшую молекулу, которая хорошо всасывается после поступления внутрь. Пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение двух часов с момента приема дозы. Действие гидроксимочевины начинается быстро, эффект в тканях отмечается в течение пяти часов. Фактически метаболизм гидроксимочевины полностью не выяснен, но как минимум 80% выводится почками. В течение 24 часов с момента приема дозы в организме остается ничтожно малое количество гидроксимочевины.

в) Показания. В дерматологии гидроксимочевина применяется главным образом для лечения псориаза. Эффективность препарата была показана при бляшечной, пустулезной и эритродермической формах псориаза. Некоторые авторы считают, однако, что гидроксимочевина оказывает лишь умеренно эффективное действие и предпочитают резервировать этот препарат для поддерживающей терапии, когда первоначальное разрешение высыпаний было достигнуто другими терапевтическими методами.

В исследовании 60 пациентов, получавших гидроксимочевину при тяжелом псориазе, ответ был получен у 50-60% больных. В недавнем сравнительном исследовании применения метотрексата (15-20 мг/неделю) и низких доз гидроксимочевины (3-4,5 г/неделю) уменьшение в индекса PASI составило, в среднем, 77% и 49% соответственно. Если гидроксимочевина оказывается эффективной, ответ обычно наблюдается в течение 2-3 недель, а максимальное улучшение на 6-8 неделе.

Поскольку гидроксимочевина обладает сравнительно малой токсичностью для печени, она может быть ценной альтернативой для пациентов с заболеванием печени, которое исключает применение метотрексата.

г) Режимы дозирования. Гидроксимочевина имеется в таблетках по 500 мг. Стандартные дозы составляют 1-2 г в день, обычно в несколько приемов. Дозы выше 2 г в день вряд ли принесут больше пользы, зато их токсичность возрастает. Гидроксимочевина обычно хорошо переносится, но если развивается диспепсия, препарат необходимо принимать с пищей, молоком или антацидами.

д) Начало терапии. Перед назначением терапии гидроксимочевиной необходимо собрать полный анамнез и провести обследование пациента. Из терапии часто исключаются пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или активными инфекциями. Все женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность. Базовые лабораторные исследования включают полный анализ крови с формулой и подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови и анализ мочи.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушенной функцией почек больше подвержены токсическому воздействию гидроксимочевины, поэтому начальная доза для таких больных должна составлять только 500 мг в день.

е) Контроль в ходе лечения. Полный анализ крови повторяют еженедельно в начальный период терапии, затем частоту увеличивают до двух раз в неделю, а после этого, если результаты анализов остаются стабильными, их повторяют ежемесячно. Тесты функции печени и анализ мочи проводят ежемесячно. Во время последующих визитов к врачу, при наличии показаний, необходим тщательный контроль признаков немеланомного рака кожи. Прекращение приема гидроксимочевины показано, если в течение восьми недель терапии не достигнуто удовлетворительного результата. Инструкции по соблюдению безопасности при терапии гидроксимочевиной приведены в блоке ниже.

ж) Риски и меры предосторожности. Абсолютные и относительные противопоказания и характерные побочные действия гидроксимочевины приведены в блоке ниже.

з) Осложнения. В большом исследовании применения гидроксимочевины для терапии псориаза 57% больных, получавших 1,5 г/день гидроксимочевины, не испытывали побочных действий, и только 18% больных прекратили терапию вследствие нежелательных побочных эффектов. Самым распространенным побочным действием гидроксимочевины является миелосупрессия. Легкие мегалобластные изменения у пациентов, получающих гидроксимочевину, наблюдаются повсеместно и не являются поводом для прекращения терапии. Явная анемия присутствует у 12-34% пациентов, лейкопения — у 7% и тромбоцитопения — у 2-3%. Миелосупрессия вследствие приема гидроксимочевины обычно быстро разрешается после прекращения приема препарата.

У пациентов, принимающих гидроксимочевину, могут отмечаться различные кожные побочные действия, в том числе высыпания по типу дерматомиозита, лихеноидная токсикодермия, язвы голеней, алопеция, фоточувствительность по типу возвратной реакции на облучение и гиперпигментация кожи и ногтей. Сообщалось о развитии немеланомного рака кожи у пациентов, получавших гидроксимочевину по поводу миелопролиферативных заболеваний. Однако неясно является ли это истинным фактором риска для пациентов, получающих лечение по поводу кожного заболевания, или же на это влияют какие-то дополнительные обстоятельства.

К другим побочным действиям, о которых сообщалось при приеме гидроксимочевины, относятся красная волчанка, легкий гастроинтестинальный дистресс и вторичные злокачественные заболевания, если препарат назначается пациентам с первичными гематологическими расстройствами, такими как истинная полицитемия. Редким, но важным побочным действием гидроксимочевины является лихорадка по типу гриппоподобного заболевания. При беременности гидроксимочевина является препаратом категории Д и ее обычно не назначают. Имеется одно сообщение о применении гидроксимочевины по поводу истинной полицитемии при беременности без видимых осложнений для новорожденного.

Лекарственные взаимодействия. Для гидроксимочевины характерны несколько важных лекарственных взаимодействий, предполагающих исключение одновременного назначения с другими миелосупрессивными агентами и цитарабином. Применение этих веществ с гидроксимочевиной может привести к дополнительному токсическому воздействию на костный мозг.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Циклофосфамид для лечения кожных болезней: показания, дозы, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.8.2019