а) Факторы риска и меры предосторожности. Абсолютные и относительные противопоказания и характерные побочные действия азатиоприна приведены в блоке ниже.

б) Осложнения. При тщательном контроле применение азатиоприна в целом безопасно. Сравнение пациентов с ревматоидным артритом, которые получали метотрексат или азатиоприн, не выявило значительных различий в побочных действиях препаратов. Побочные эффекты чаще развиваются у пациентов с низкими уровнями активации ТРМТ, при приеме более высоких доз азатиоприна или при одновременном приеме аллопуринола.

1. Гематологические побочные действия. Основным побочным эффектом применения азатиоприна является миелосупрессия. Обычно отмечается генерализованное угнетение всех клеточных линий крови, однако может наблюдаться и депрессия любой отдельной клеточной линии. Распространенным первоначальным проявлением токсичности костного мозга является тромбоцитопения. Угнетение костного мозга происходит при приеме более высоких доз, а также у пациентов с более низкой экспрессией ТРМТ. Прекращение приема препарата обычно приводит к полному восстановлению функции костного мозга.

2. Оппортунистические инфекции. Большинство пациентов наряду с применением азатиоприна получают также высокие дозы глюкокортикоидов. Поэтому часто трудно количественно определить независимую долю азатиоприна при любой предрасположенности к инфекции. Инфекции вируса простого герпеса, вируса папилломы человека и заражения чесоткой отмечались у пациентов, принимавших азатиоприн.

3. Побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты, получающие высокие дозы азатиоприна, могут испытывать тошноту, рвоту и диарею. Такие симптомы обычно не являются показаниями к ограничению приема лекарства, их можно ослабить, принимая препарат вместе с пищей.

4. Побочные действия со стороны печени. Примерно у 1% пациентов с ревматоидным артритом, принимающих азатиоприн, развивается токсический гепатит, который обычно обратим. К другим осложнениям относятся тромбоз печеночных вен и панкреатит. При наличии печеночной токсичности прием препарата прекращают.

5. Анафилаксия. Сообщалось о вызванном азатиоприном анафилактическом шоке и реакциях гиперчувствительности у пациентов с кожным заболеванием. В большинстве случаев гипотензивный коллапс наступал в течение нескольких часов после приема первоначальной дозы. При приеме азатиоприна отмечалась также лекарственная лихорадка.

6. Канцерогенез. Повышенный риск лимфопролиферативного заболевания документально зарегистрирован у постоянно получавших азатиоприн пациентов с трансплантатами почек, ревматоидным артритом и, в последнее время, с неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника. В одном исследовании относительное возрастание риска оценивалось примерно, как 10-13-кратное или одна лимфома на 1000 пациентов/годы лечения азатиоприном. Дерматологические дозы азатиоприна обычно ниже и продолжительность лечения короче, что приводит к выводу о меньшей вероятности лимфом у пациентов, получающих лечение по поводу кожного заболевания.

Однако последний мета-анализ пациентов, получавших лечение азатиоприном по поводу неспецифического воспалительного заболевания кишечника и впоследствии заболевших лимфомами, были включены и лица, получавшие препарат в низких дозах. В свете этой информации представляется целесообразным, доводить до сведения пациентов тот факт, что точная степень любого риска лимфомы при приеме низких доз азатиоприна остается практически неизвестной. Пациенты, ранее принимавшие алкилирующие препараты, имеют высочайший риск развития лимфомы, если в последующем получают азатиоприн: этим пациентам рекомендуется соблюдать особую осторожность.

У пациентов, принимающих азатиоприн по поводу экземы, атопического дерматита и хронического актинического дерматита описано агрессивное развитие плоскоклеточной карциномы. Недавно было сделано предположение, что прием азатиоприна реципиентами трансплантатов паренхиматозных органов может сенсибилизировать ДНК к УФА-облучению, что приводит к повышению заболеваемости плоскоклеточной карциномой. Предположительно существуют и смешанные факторы риска, но в более поздних небольших сериях исследований подтвердился факт уменьшения минимальной эритемной дозы при УФА-облучении в случае одновременного назначения азатиоприна. Дерматологи должны знать об идущих в этом направлении исследованиях, поскольку только солнцезащитные препараты широкого спектра действия уменьшают эффект УФА-облучения, а стеклом эти лучи не блокируются.

7. Мутагенность и тератогенность. Во время беременности азатиоприн относится к препаратам категории D. Этот агент и его активные метаболиты легко проникают через плаценту. Частота врожденных дефектов не высока (4,3%), однако миелосупрессия и иммуносупрессия у новорожденных и вскармливаемых грудью детей значительная. На фертильность мужчин и женщин прием азатиоприна не влияет.

8. Лекарственные взаимодействия. Основное взаимодействие отмечается между азатиоприном и аллопуринолом. Если одновременно должен приниматься аллопуринол, дозу азатиоприна уменьшают на 75%. Имеются данные о том, что аминосалицилаты могут ингибировать активность ТРМТ, поэтому целесообразно свести к минимуму или отменить применение этих препаратов для пациентов, принимающих азатиоприн.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Тиогуанин для лечения кожных болезней: показания, дозы, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.8.2019