Причины и патогенез первичных Т-клеточных лимфом кожи (ПТКЛК)

Первичные Т-клеточные лимфомы кожи (ПТКЛК) относятся к неходжскинским лимфомам и характеризуются циркулирующим в коже доминантным Т-клеточным клоном. Они составляют около 80% всех КЛ. Грибовидный микоз (ГМ) и синдром Сезари (СС) — наиболее часто встречающиеся формы ТКЛК (около 65%) с ежегодной заболеваемостью пять новых случаев на миллион человек. Вторую по частоте встречаемости группу составляют первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания (около 27%). К ним относятся лифоматоидный папулез (ЛП) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи.

Долгие годы считалось, что Т-клеточные лимфомы кожи являются следствием длительной антигенной стимуляции, при которой изначальный воспалительный ответ в эпидермисе ведет к пролиферации Т-клеток и, наконец, к возникновению злокачественного клона. Несмотря на попытки идентификации общего антигена, этиология остается неизвестной.

а) Эндогенные факторы. В связи с интересом к вышеупомянутой гипотезе антигенной стимуляции в нескольких исследованиях был проанализирован HLA-теневой фенотип больных. В двух независимых исследованиях было показано, что молекулы HLA II класса, а именно HLA-DRB1H1 и DQB1*03 аллели, ассоциированы с ГМ и СС.

б) Экзогенные факторы. Вирусная теория Т-клеточной лимфомы кожи, опирается на сходство с Т-клеточной лимфомой/лейкозом кожи, вызванной инфекцией человеческого Т-клеточного лимфотромного вируса 1 типа, HTLV-1. Однако результаты исследований связи между Т-клеточной лимфомой кожи и этой инфекцией противоречивы. Несмотря на то, что в нескольких исследованиях сообщается об определении HTLV-1 или -2 последовательностей с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) мононуклеарных клеток периферической крови (МНПК) или биопсии кожи пациентов с ТКЛК, большинство исследований, проводимых на американской и европейской популяциях, неизменно не выявляют связи ГМ и HTLV-1 инфекции посредством ПЦР, саузерн-блоттинга и проб с обратной транскриптазой.

Эти данные указывают на отсутствие важной роли HTLV-1 в этиологии Т-клеточной лимфомы кожи, а единственным условием обследования пациентов на антитела является подозрение на Т-клеточную лимфому/лейкоз взрослых большее, чем на грибовидный микоз. Вирус Эпштейна-Барр также рассматривался как причинный патоген. Учитывая другие лимфопролиферативные заболевания и лимфомы, например, лимфому Беркитта, это предположение кажется логичным. Ряд исследований показал, что вирус Эпштейн-Барра определяется только в небольшом проценте случаев поражения ТКЛК.

В этих исследованиях, определение ВЭБ соотносилось с плохим прогнозом и иммуносупрессией, которая вызвана скорее самим заболеванием или проводимой терапией, и не может считаться причиной ТКЛК. В то же время была обнаружена определенная связь ВЭБ и редкого кожного лимфопролиферативного заболевания с появлением признаков, подобных световой оспе (распространено среди населения Азии).

При Т-клеточной лимфоме кожи выдвигались предположения и о бактериальных инфекциях. Особый интерес представляет гипотеза о том, что суперантигены Staphylococcus aureus могут быть ответственны за хроническую антигенную стимуляцию. В ряде исследований S. aureus был определен в большом процентном содержании на коже пациентов с ТКЛК с высокой опухолевой массой, в то время как пациенты на ранних стадиях заболевания не обнаруживали значимой разницы с группой контроля.

Хотя в этих исследованиях было убедительно продемонстрировано влияние S. Aureus в прогрессировании процесса и достигнуто клиническое улучшение после использования антибактериальной терапии, отсутствие различий в колонизации S. aureus ТКЛК на ранних стадиях и в контрольной группе ставит под сомнение участие S. aureus или его суперантигенов в возникновении ТКЛК.

Помимо инфекционных патогенов, также были высказаны предположения о существенной роли окружающей среды и профессиональных вредностей в возникновении ТКЛК, которые основывались на присутствии в анамнезе указаний на вялотекущий дерматит. Контакт с канцерогенами на рабочем месте может создать основу для длительной антигенной стимуляции и клонального размножения. В эпидемиологических исследованиях, ряд профессий, таких как, стеклодув, гончар или профессий, связанных с бумажной или деревообрабатывающей промышленностью, быда выявлена ассоция с высоким риском развития ГМ.

В то же время, результаты различных исследований противоречивы и ни одно из них не может выделить какой-либо основной причины карценогенеза. Принимая во внимание хроническую антигенную стимуляцию профессиональными контактными антигенами, необходимо учитывать, что повреждения, вызванные ГМ, появляются на туловище, которое защищено одеждой во время работы. Что касается других возможных экзогенных факторов риска, таких как, употребление алкоголя, курение, воздействие ультрафиолета (УФ), то в отношении них не всегда удается обнаружить доказательства их достоверной коррелляции с ТКЛК.

Классификация лимфом кожи

в) Патогенез. Нозологические формы, объединенные под названием кожные Т-клеточные лимфомы имеют следующие общие компоненты: эпидермальное и/или дермальное микроокружение, популяция клонов Т-клеток и модулированный противоопухолевый ответ. Нужно не забывать о том, что несмотря на редкость заболеваний ТКЛК в целом и еще меньшую распространенность ее подтипов в частности, почти все знания о патогенезе получены при изучении препаратов пациентов с ГМ и СС.

В основе ТКЛК, представляющих собой малигнизированные участки кожи (по крайней мере, на начальных стадиях заболевания), лежит экспрессия специфичных для кожи циркулирующих рецепторов на малигнизированном Т-клеточном клоне. Циркулирующие в коже Т-клетки можно отличать от других Т-клеток с помощью уникального Т-клеточного рецептора, кожного лимфоцитасоциированного антигена (КЛА). КЛА — индуцируемая альфа (1,3) фукозилтрансферазой посттрансляционная модификация карбогидрата, повсеместно распространенного поверхностного белка Т-клеток, Р-селектина гликопротеида лиганда 1. КЛА экспрессирован на 30% Т-клеток памяти в периферической крови.

Было показано, что индукция экспрессии КЛА на Т-клетках происходит во время превращения наивных Т-лимфоцитов в Т-клетки памяти и опосредована дентри ными клетками, изолированными от периферической кожи дренирующими лиматическими узлами. КЛА-позитивные клетки имеют возможность циркулировать в коже посредством связывания с Е-селектином, который экспрессирован на эндотелиальных клетках дермальных посткапиллярных венул и вводится дополнительно во время воспалительного процесса в коже. Поскольку Т-клетки при ТКЛК экспрессируют КЛА и CD45RO, маркер Т-клеток памяти, считается, что ТКЛК происходят из циркулирующих в коже Т-клеток памяти. Экспрессия КЛА четко определяется на кожной биопсии как при ГМ, так и при воспалительном дерматозе, и поэтому может быть использована для разграничения малигнизированных и реактивных Т-клеток, а соответственно и опухолевого процесса от воспалительных состояний.

Помимо КЛА, экспрессия CCR4 и CXCR3 рецепторов хемокина вносит свой вклад в поддержание циркуляции малигнизированных клеток в эпидермисе и дерме. Более того, в поврежденных ТКЛК участках кожи были обнаружены соответствующие лиганды, а именно хемокины CCL17 и CCL22. Представляет определенный интерес, что уменьшение экспрессии кожных «хоуминг» рецепторов ассоциировано с более агрессивным течением болезни (крупноклеточной трансформацией, онкогенезом и диссеминацией клеток опухоли через кровь или лимфоузлы).

Помимо хемокинов, стимулирующих миграцию Т-клеток в кожу, цитокины играют важную роль в самом патогенезе ТКЛК. В связи с фенотипом памяти клеток опухоли, представляют интерес цитокины интерлейкин-7 (ИЛ-7) и ИЛ-15, необходимые для длительного выживания и базальной гомеостатической пролиферации CD4 Т-клеток памяти. Исследования in vitro и иммуногистохимический анализ проб кожной биопсии повреждений при ГМ демонстрируют наличие ИЛ-7 и ИЛ-15 и их влияние на продолжительность жизни клеточных линий, полученных от пациентов с СС in vitro, возможно, за счет увеличения количества рецепторов антиапоптозного белка bcl-2. Дискутируется роль кератиноцитов и клеток самой опухоли в качестве источника этих цитокинов.

Прямому генетическому анализу клональных Т-клеток и идентификации патогенетически относящихся к ТКЛК генов препятствовали трудности дифференциации малигнизированных и реактивных лимфоцитов кожных проб с одной стороны, и большое разнообразие генетических нарушений с другой. Причиной последнего феномена является хромосомная нестабильность клеток опухоли у пациентов с ТКЛК, которая постоянно описывается в литературе. В последние годы применение развернутого геномного анализа с помощью сравнительной геномной гибридизации и технологий определения генетической информации установило генетическую основу для уже определенных патогенетических факторов и открыло несколько новых патологических путей, которые сейчас считаются первоочередными в патогенезе ТКЛК. Эти исследования проводились, используя образцы с высокой опухолевой нагрузкой пациентов с ГМ (биопсия кожи опухоли) и СС (МКПК), которые также продемонстрировали значимые различия генетических аномалий.

Большинство достоверных результатов было получено в отношении хромосомных и транскрипционных мутаций, воздействующих на MYC-протоонкоген и вызывающих уменьшение туморального супрессорного гена ТР53. Было показано, что комбинация этих двух факторов, дезорганизуя контроль клеточного цикла и процесс апоптоза, приводит к генетической нестабильности. Более того, увеличение числа генов важно для генерации сигналов выживаемости, например, были описаны цитокин ИЛ-7, ИЛ-2 рецептор или фактор транскрипции STAT3/5, так же, как и альтерация участников NFkB патологического пути. Помимо увеличения числа генов, также было определено уменьшение хорошо известных генов-супрессоров опухоли, таких как CDKN2A (р16).

Уменьшение экспрессии Fas-рецепторов на опухолевых клетках имеет важное значение в Fas-рецептор/Fas-лиганд (FasL) патологическом пути, участвующем в инициации клеточной смерти физиологически активированных Т-клеток. Уменьшение числа Fas связано с избеганием антитуморального иммунного ответа в смешанных опухолевых элементах. Fas-рецептор и FasL — трансмембранные белки семейства факторов некроза опухоли, и экспрессируются на клетках лимфоидной и миелоидной клеточной линии. На этапе связывания Fas-лиганда и Fas инициируется каскад реакций, приводящих к апоптозу. Также были изучены абберации метаболических путей Fas/FasL при ТКЛК. Иммуногистохимические исследования образцов биопсии кожи, поврежденной ГМ, показали снижение экспрессии Fas на опухолевой стадии, в то время как на более ранних этапах очага и пятна экспрессия определялась отчетливо.

В дополнение к уменьшению экспрессии Fas на поверхности клетки, в клетках ТКЛК было обнаружено увеличение числа внутриклеточных белков-рецепторов, таких как cFLIP, которые ингибируют Fas-инициированный апоптоз. Таким образом, уменьшение количества или экспрессии Fas-рецепторов так же, как и нарушения внутриклеточных метаболических реакций, вызванных смертью рецепторов, могут препятствовать проапоптозным сигналам, которые посылаются клеткам опухоли посредством противотуморальных иммунных клеток, что, в конечном счете, приводит к ускользанию от иммунного ответа клеток опухоли.

В довершение ко всему, все специфические механизмы, необходимые для эволюции клеток опухоли: уклонение от апоптоза, синтез сигналов роста клеток или выживания и интенсификация противоростовых сигналов, механизм циркуляции в тканях и метастазирования могут быть продемонстрированы на примере КТКЛ.

В заключение необходимо отметить, что ТКЛК участвуют в модулированном противоопухолевом ответе. Точно установлено, что пациенты с ТКЛК имеют неодинаковую продукцию Т-хелперов 1 и 2 (Th1 и Th2) и их реакцию на цитокины. В ранних исследованиях был оценен уровень мессеннджерной РНК (мРНК) Th1 и Th2 цитокинов. Результаты показали, что на любой стадии заболевания могут быть обнаружены мРНК Th2 цитокинов интерлейкина 4 и 5 (ИЛ 4 и ИЛ 5), а персистенция Th2 лимфоцитов мРНК в коже чаще обнаруживается на стадии образования опухоли. Была описана корреляция между количеством ИЛ-10 Th2 цитокинов, выполняющих иммуносупрессивную функцию, и стадией заболевания. Снижение уровня ИФ-гамма и преобладание Th2-цитокинов сопровождается уменьшением числа циркулирующих дендритных клеток в крови, и может быть ответственно за утрату иммунологического надзора, позволяющего прогрессировать ТКЛК. В очагах поражения ТКЛК часто присутствуют CD8 Т-клеточный компонент.

Хотя прежде CD8 Т-клетки считались фоновыми клетками эпидермиса («молчаливыми наблюдателями»), согласно последним данным они ответственны за CD8-T-клеточный противоопухолевый ответ. Первое глубокое исследование дефектов интегративности нормальной Т-клеточной функции проводилось у пациентов с развернутой стадией КТКЛ, получавших курсы экстрокорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХ). У пациентов, отвечающих на терапию, наблюдалось значительное снижение соотношения CD4/CD8 и увеличение абсолютного числа CD8+ Т-клеток в периферической крови уже на начальных этапах терапии, в отличие от пациентов, не отвечающих на лечение. В целом, материалы кожной биопсии пациентов с ГМ на ранних стадиях (Т1 и Т2) содержали большую долю CD8+ клеток, чем на более поздних стадиях. Благоприятность отдаленного прогноза при ГМ коррелирует с присутствием этих инфильтрирующих опухоль CD8+ лимфоцитов (ИОЛ). Теперь известно, что эти CD8+ цитотоксические Т-клетки играют важную роль в патогенезе КТКЛ, большей частью в качестве медиатора в противоопухолевом ответе.

В последние годы развивается интересная теория о том, что опухолевые Т-клетки сами по себе стимулируют функцию регуляторных Т-клеток (Т regs) и таким образом способны управлять противоопухолевым иммунным ответом. Тем не менее, результаты исследований, подсчитывающих Т regs в образцах биопсии ТКЛК оказались противоречивыми. Подобные результаты могут быть обусловлены тем, что уменьшение числа Т regs, как и увеличение СВ25-негативных Т regs, фенотипически идентичных малигнизированному клону, также могут обнаруживаться при синдроме Сезари (СС).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при грибовидном микозе: клиника, варианты, гистология, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.1.2019

Вашы замечания и вопросы: