Молекулярные механизмы развития плоскоклеточного рака

Молекулярные механизмы развития плоскоклеточного рака
Оглавление темы:

В большинстве случаев развитие плоскоклеточного рака (ПКР) из нормальных кератиноцитов начинается с мутаций клеточной ДНК и геномной нестабильности. Нарушения экспрессии генов приводят к потере контроля над ростом, пенетрации базальной мембраны и в конечном счете к инвазии в окружающие ткани. Трансформируясь в плоскоклеточный рак (ПКР), кератиноциты становятся устойчивы к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти) и иммунным атакам.

1. Генетические изменения. Большинство исследований генетических изменений при плоскоклеточном раке (ПКР) были выполнены при ПКР полости рта, головы и шеи. Хромосомные делеции (потеря гетерозиготности) обычно происходят на хромосомах 3,9,11 и 17; в типичных случаях вовлечены локусы 9р21 и 17р13, на которых расположены супрессоры опухолевого роста INK4A (p16/Arf) и р53 соответственно.

Аналогичные генетические нарушения были выявлены в исследовании у молодых пациентов (моложе 40 лет). Пока неясно, насколько эти генетические маркеры могут служить полезными прогностическими признаками.

2. Роль p53 в защите против рака кожи. В многоступенчатом процессе канцерогенеза у человека была подтверждена роль р53, циклина D1, обратной транскриптазы теломеразы человека, р16 и тромбоспондина I.

Апоптоз кератиноцитов или ожоговых клеток, в которых из-за воздействия УФ-излучения возникли повреждения ДНК, способствует активности супрессора клеточного роста р53 и представляет собой ключевой защитный механизм против рака кожи, реализующийся за счет уничтожения мутировавших предраковых клеток. В кератиноцитах УФ-излучение повышает активность гена р53, который задерживает ход клеточного цикла до тех пор, пока поврежденная ДНК не репарируется, или запускает уничтожение клетки с помощью апоптоза.

Нарушение функции р53 может нарушать этот опосредованный апоптозом защитный механизм, давая поврежденным УФ-излучением клеткам селективную возможность подвергнуться дополнительным циклам УФ воздействия. Дальнейшее нарушение функции р53 и других генов за счет дополнительных УФ-индуцированных мутаций может приводить к еще большей резистентности к апоптозу, усилению пролиферации и в конце концов развитию ПКР. Повышенная подверженность p53-дефицитных мышей к индуцированному УФ-излучением ПКР подчеркивает протективную роль р53.

А. Развитие в эпителии клональной экспансии мутировавшего под воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения гена р53.
Согласно многостадийной модели канцерогенеза, индуцированные УФ-излучением мутации дают селективное преимущество роста над окружающими клетками, что приводит к клональной экспансии.

3. Мутации p53 при плоскоклеточном раке. В соответствии со сценарием, описанным выше, мутации гена р53 — частая находка при ПКР. В большинстве случаев речь идет о мутации по типу транзиции оснований (одного — Ц=>Т или тандема ЦЦ=>ТТ) в дипиримидиновой последовательности — мутации с УФБ признаком. В большей части случаев ПКР имеет место потеря гетерозиготности по гену р53 и изолированные мутации в оставшемся аллеле. По данным одного из исследований р53-опосредованный апоптоз был нарушен в 50% случаев ПКР полости рта. Что касается образований предшественников ПКР (прекурсоров), то мутации р53 обнаруживаются приблизительно в 75% случаев АК и ПКР in situ.

Примечательно, что хотя в отдельных образованиях по типу АК обнаруживаются различные мутации р53, все клетки в пределах одного элемента сыпи прекурсора характеризуются одинаковой мутацией. Мутации р53 можно также обнаружить в кератиноцитах клинически нормальной кожи, подвергшейся воздействию солнца. Кератиноциты с мутациями р53 возникают в клональных группах, более обширных и частых в коже, подвергающейся солнечному воздействию. Эти данные подтверждают клональную теорию возникновения ПКР, индуцированного УФ-излучением, и указывают на то, что мутации р53 являются ранним явлением при развитии ПКР.

Наряду с экспозиционными мутациями к нарушению функции р53 может приводить инфицирование кератиноцитов папилломавирусом человека (HPV — ПВЧ). Белок Е6, синтезируемый онкогенными типами ПВЧ, связывается с р53 и приводит к его быстрой деградации, что нарушает процесс апоптоза. Это первичный механизм, за счет которого ПВЧ-инфекция предрасполагает к развитию плоскоклеточного рака (ПКР).

4. Другие регуляторы апоптоза при плоскоклеточном раке кожи. Наряду с дисрегуляцией p53 при ПКР описаны нарушения функции и других регулирующих апоптоз протеинов. В исследовании ПКР вульвы экспрессия ингибитора апоптоза Bcl-2 коррелировала с метастазированием. Аналогичным образом при ПКР пищевода экспрессия ингибитора апоптоза Bcl-XL коррелировала с опухолевой инвазией и метастазированием. При ПКР языка с плохим прогнозом коррелировали низкий апоптический индекс и снижение экспрессии проапоптического Bcl-2-ассоциирован-ного X белка (Вах), тогда как низкая экспрессия Вс1-2 ассоциирована с благоприятным клиническим прогнозом. Экспрессия антиапоптического Bcl-2-ассоции-рованного атаногена 1 (BAG-1) связана с метастазами в лимфатические узлы при ПКР полости рта.

В соответствии с этими данными трансгенные мыши, в коже которых экспрессируются Bcl-2 и Bcl-XL, отличаются повышенной чувствительностью при воздействии химических канцерогенов. Кроме семейств белков Bcl-2 в клетках ПКР и его предшественников образуется ингибитор апоптоза сурвивин, и в одном исследовании было показано, что его экспрессия коррелирует с агрессивностью опухоли. Примечательно, что выживание клетки определяется связыванием р53 с его промотором. В последних исследованиях на трансгенных мышах были получены парадоксальные результаты, согласно которым апоптоз может быть необходим в инициальной фазе, индуцированной УФ-излучением клональной экспансии.

5. Ускользание от механизмов иммунологического надзора. Работая с индуцированным УФ излучением ПКР у мышей, Kripke и соав. в 70-х годах XX века впервые продемонстрировали значимость иммуносупрессии при этой форме рака. Они обнаружили, что хотя индуцированный УФ излучением ПКР быстро отторгался при трансплантации генетически идентичным мышам-реципиентам, опухолевый трансплантат быстро рос, а отторжения не происходило, если животное-реципиент сначала подвергалось воздействию субканцерогенной дозы УФ излучения. Эти эксперименты позволили установить, что УФ излучение не только является индуктором ПКР, но и снижает активность протективных иммунных реакций против инородных опухолевых антигенов.

Генетические изменения связанные с развитием плоскоклеточного рака у людей и мышей

Генетические изменения, ассоциированные с развитием плоскоклеточного рака кожи (ПРК) у людей и мышей:
многостадийная эволюция инвазивного ПРК кожи у человека с часто ассоциированными генетическими изменениями.
Мутации одного основания в очагах поражения на ранних стадиях часто характерны для УФ-индуцированного повреждения, тогда как позднее развивающиеся изменения ассоциированы с геномной нестабильностью.
В результате эпигенетических изменений также может развиваться увеличение активности теломеразы (делеция ингибитора) или тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (амплификация гена).
При химически индуцированном ПРК кожи многостадийная эволюция в веретеноклеточную опухоль в этой модели является высокоупорядоченным процессом как с временной, так и с генетической точки зрения.
Операционально определенные стадии включают инициацию, промоцию и прогрессию.
Мутация Ras характерна для химических мутагенов, используемых для инициации образования опухоли.
Раннее повышение активности циклина-D1 и позднее повышение активности трансформирующего фактора роста- β1 (TGF- β1), по-видимому, являются важными компонентами канцерогенеза.
Следует отметить, что хотя повреждение р53 выявляется на ранних стадиях развития ПРК человека и при развития УФ-индуцированного ПРК у мышей (не показано), в процессе химического канцерогенеза у мышей мутации р53 возникают на более поздних стадиях.
АР-1 — активирующий белок 1; LOH — потеря гетерозиготности; mut — мутант.

Подробно патогенез плоскоклеточного рака разобран в этой статье.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Оглавление темы "Плоскоклеточный рак (плоскоклеточная карцинома).":