Кожа при тирозинемии - диагностика, лечение

Врожденные нарушения обмена аминокислот — это врожденные дефекты ферментов, приводящие к тяжелым изменениям биологических свойств аминокислот. Большинство этих состояний представлено аутосомно-рецессивными заболеваниями. Аминокислоты — это молекулы, составляющие протеины, а все протеины представляют собой комбинации 20 специфических природных аминокислот.

Болезни обмена аминокислот могут привести к полиорганным нарушениям, с признаками и симптомами задержки умственного развития и дисфункции целого ряда органов, включая кожу и волосы. С развитием более совершенных диагностических методик болезни обмена веществ приобретают все большее значение; был выделен ряд таких редких состояний, как гиперфенилаланинемия, гиперирозинемия, нарушение обмена гистидина, пролина и гидроксипролина, дисфункция ферментов цикла мочевины, метаболизма разветвленных аминокислот и кетоаминокислот, нарушение транссульфурации с гомоцистинурией и гомоцистинемией, а также некетоновая гипергликемия.

Несколько заболеваний имеют важные кожные проявления, которые могут указывать на верный диагноз. Примером ключевых симптомов, представляющих дефекты обмена аминокислот, является ацидемический акродерматит. У таких пациентов отмечаются характерные кожные поражения, сходные с симптомами при энтеропатическом акродерматите. Псориазоформный дерматит на туловище и конечностях может сочетаться с диффузной алопецией и ломкостью волос.

Акральный дерматит с периоральной эритемой и десквамацией ассоциируется с плохим питанием, вялостью, гипотонией, тошнотой и дегидратацией. Часто у пациентов отмечаются прогрессирующие неврологические симптомы. У пациентов с нарушением обмена разветвленных аминокислот могут встречаться метилмалоновая, пропионовая, глутаровая ацидемия, дефицит биотинидазы, множественная недостаточность карбоксилазы или болезнь кленового сиропа, при этом любое из этих состояний может иногда сопровождаться кожными поражениями.

В целом у всех пациентов с ацидемическим акродерматитом отмечается абсолютная утрата активности фермента гена с аутосомно-рецессивной мутацией. Диагноз подтверждается при регистрации повышения содержания аминокислот в моче, что является первым шагом по направлению к правильному лечению этих заболеваний.

Болезнь Хартнупа, развивающаяся вследствие нарушения транспорта нейтральных аминокислот в почках и тонкой кишке, приводит к пеллагра-подобным симптомам. Часто сочетанными являются неврологическая недостаточность и снижение умственных навыков. Методом выбора при терапии является введение никотинамида.

Кожные проявления нарушения обмена аминокислот

а) Тирозинемия. Тирозинемия - краткий обзор:

- Во всем мире зарегистрировано около 100 случаев.

- Тирозинемия — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом тирозин-аминотрансферазы цитоплазмы вследствии дефекта хромосомного участка 16q22.1-22.3.

- К дерматологическим симптомам относятся фокальный/диффузный кератоз ладоней и стоп с эрозиями, буллами или эритемой, гипергидроз и болезненные эрозии роговицы с фотофобией; у 50% пациентов отмечается задержка умственного развития.

- Исключение из пищи продуктов, содержащих фенилаланин и тирозин, ведет к улучшению кожных и глазных поражений.

- Дифференциальная диагностика проводится с другими формами кератодермий ладоней и стоп и герпетическим кератитом.

- Возможна пренатальная диагностика путем выполнения амниоцентеза с исследованием аминотрансферазы и ДНК.

Метаболизм фенилаланина и тирозина

Тирозинемии характеризуются накоплением тирозина в биологических жидкостях и тканях организма. Тирозин — это полузаменимая аминокислота, получаемая при гидролизе алиментарного или тканевого белка или при гидроксилировании незаменимой аминокислоты фенилаланина, и являющаяся начальным компонентом синтеза катехоламинов, гормонов щитовидной железы и меланогенеза. Выделяют три типа тирозинемии. Поражение кожи не встречается при I и III типах, но бывает при II типе тирозинемии, которая также называется глазо-кожной тирозинемией или синдромом Рихнера-Ханхарта.

Тирозинемия II типа — это особый редкий симптомокомплекс, включающий поражение глаз, кожи, центральной нервной системы и являющийся потенциально излечимым. Уровни тирозина повышаются вследствие дефицита печеночной тирозин-аминотрансферазы (ТАТ).

Клиника тирозинемии
Гиперкератозные (А) и эрозивные (Б) поражения у пациента с тирозинемией II типа.

б) Клиника тироизнемии. Было зарегистрировано около 100 пациентов с данным клиническим синдромом. Голдсмит и Рид были первыми, кто оценил связь глазо-кожного синдрома с лежащей в основе этого состояния тирозинемией.7У всех пациентов отмечалась тирозинемия, феноловая ацидурия и воспалительные поражения кожи и глаз. Оба пола поражаются с одинаковой частотой, и болезнь распространена повсеместно во всем мире. Наследование тирозинемии II типа аутосомно-рецессивное.

Документированы случаи близкого родства, хорошо известны случаи заболевания у нескольких детей в семье (псевдодоминантная модель). Гетерозиготные носители не имеют клинических проявлений и биохимических изменений тирозина или его метаболитов в крови или моче.

1. Кожные симптомы тирозинемии. У пациентов отмечаются гиперкератозные желтоватые поражения кожи, ограниченные ладонями и стопами, при этом в 80% случаев поражаются периферические области, подверженные повышенному давлению. Развиваются поражения как правило на первом году жизни. Пораженная кожа болезненная, кожный зуд отсутствует, и часто отмечается сочетанный гипергидроз. У пациентов с тирозинемией II типа наблюдались случаи диффузной плантарной кератодермы и членовредительства. Также сообщалось о случаях лейкокератоза языка. Буллезные элементы могут встречаться и быстро прогрессировать до эрозий; последние затем покрываются корками и становятся гиперкератозами.

В патологический процесс часто бывают вовлечены кончики пальцев и гипотенар. У некоторых пациентов встречается гиперпигментация и/или гиперкератозные подногтевые поражения, а у пациентов более старшего возраста может развиваться гиперкератоз на локтях, коленях и лодыжках.

2. Глазные симптомы тирозинемии. Наиболее важными проявлениями глазо-кожной тирозинемии являются поражения глаз, так как они могут приводить к стойкой потере зрения. Поражения глаз развиваются за несколько недель или месяцев до появления кожных симптомов. Офтальмологические симптомы могут впервые возникать как на первый день жизни, так и на 38-ом году жизни. Слезотечение, краснота, боль и фотофобия представляют ранние признаки; к поздним признакам относятся помутнение роговицы и центральная или парацентральная непрозрачность, которые сначала являются внутриэпителиальными, но могут прогрессировать до поверхностного или глубокого псевдодентритического кератита.

Исследование при свете щелевой лампы может выявить изъязвление роговицы и, иногда — кристаллы тирозина, обладающие свойством двойного преломления. Поражение глаз встречается в 75% случаев и может приводить к рубцеванию, нистагму и наружной девиации. Глазные симптомы могут спонтанно переходить в стадии ремиссии и рецидива и могут возникать независимо от других симптомов. Местная терапии не является эффективной из-за инфекции вируса простого герпеса в сочетании с бактериальными микроорганизмами.

3. Неврологические симптомы. В половине случаев сообщается о задержке умственного развития различной степени, у других больных — умственное развитие нормальное. У нескольких больных детей наблюдалась гиперактивность, а также патологическое развитие речи. Нелеченая тирозинемия II типа во время беременности может приводить к задержке умственного развития или судорогам у рожденных детей.

Кожа при тирозинемии
А. Диффузный подошвенный гиперкератоз у взрослого пациента с тирозинемей.
Б. Гиперкератоз купировался при низко-тирозиновой и низко-фенилаланиновой диете, без применения местного лечения.
Клиника тирозинемии
Изменения на роговице при тирозинемии II типа:
А. Роговица до лечения (левый глаз); выражены помутнение роговицы и неоваскуляризация.
Б. На правом глазу отмечаются более выраженные поражения.
В. Через шесть недель терапии, отмечается значительное улучшение.

в) Анализы при тирозинемии:

1. Аминокислотные нарушения. При диагностике тирозинемия II типа у ребенка обязательным является проведение лабораторной верификации уровней аминокислот плазмы и органических кислот мочи. Уровни тирозина в крови и моче у больных людей значительно повышены. Уровни других аминокислот находятся в нормальных пределах. Повышены уровни метаболитов мочевого тирозина; к ним относятся β-гироксифенилпируватная кислота, β-гидрокси-фенилактовая кислота, β-гидрокси-фенилацетовая кислота и N-ацетилтирозин. Все эти метаболические нарушения являются следствием дефицита печеночной ТАТ. Для неонатального скрининга используется флуометрия, а также тандемная масс-спектрометрия.

Недавно, по результатам скринингового обследования новорожденных, у одного из младенцев с отсутствием каких-либо симптомов на третьем дне жизни был обнаружен синдром Рихнера-Ханхарта (Richner-Hanhart). Примечательно, что у восьмилетнего брата новорожденного с персистирующими гиперкератотическими бляшками стоп, природа которых ранее не была установлена, также была выявлена тирозинемия второго типа.

ТАТ — это пиридоксаль-фосфат-зависимый цитоплазматический фермент, который трансаминирует тирозин с образованием р-гидроксифенилпирувата (РНРРА). Ген ТАТ у человека состоит из 12 экзонов и транскрибирует матричную РНК размером 2,75 кб, которая кодирует 454-аминокислотный белок. Печень представляет наиболее богатый источник ТАТ; этот специфичный фермент в коже не обнаруживается. При тирозинемии II типа в образце ткани, взятой при биопсии печени, выявляется плохо или вообще нерастворимая ТАТ на фоне нормальной или слегка повышенной активности митохонтриальной тирозин (аспартат) трансаминазы.

Митохондриальная аспартат аминотрансфераза, использующая тирозин в качестве субстрата, продуцирует повышенные количества РНРРА из увеличенного количества тирозина, доступного при тирозинемии II типа. Так как митохондрии не обладают активностью РНРРА-оксидазы, концентрация РНРРА повышается, и продукты его метаболизма появляются в моче.

2. Гистопатология. Гистопатологическое исследование кожи не является диагностическим; при этом выявляются гиперкератоз, паракератоз и акантоз. В некоторых случаях электронная микроскопия позволяла выявить жировые капли в роговом слое, повышение тонофибрилл и кератогиалина, очень плотно уложенные микротубулярные и микрофибриллярные массы и мельчайшие кристаллы тирозина в кератиноцитах и клетках Меркеля.

3. Генетика. Мутации возникают в гене человека ТАТ, что приводит к высоким уровням тирозина. ТАТ располагается на локусе q22-q24 хромосомы 16, этот фермент был секвенирован. Множественные точечные мутации, разбросанные по всему TAT-гену, были связаны с тирозинемией II типа.

г) Дифференциальная диагностика тирозинемии. Корнеальнодерматоостальный синдром — аутосомно-доминантный симптомокомплекс, включающий кератоз и кератит ладоней и стоп, сходных с синдромом при тирозинемии II типа, был описан в одной семье. Поражения были более выраженными, чем при классическом синдроме Рихнера-Ханхарта. Кроме того, может встречаться брахидактилия с короткими дистальными фалангами, низким ростом и мягкими пластичными зубами.

Дифференциальная диагностика тирозинемии

д) Лечение тирозинемии. При применении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина (Mead Jonhson, Tyromex-Ross) отмечается быстрое снижение тирозина до нормальных уровней (от 30 до 90 μМ). Поражения кожи и глаз полностью разрешились в течение нескольких дней и недель у всех пациентов, получающих соответствующую диету..

В некоторых случаях была отмечена хорошая реакция на этретинат, однако уровни тирозина в крови при этом оставались неизменными. Ни у одного из наблюдаемых пациентов не было ответа на кортизон ацетат, аскорбиновую кислоту, пиридоксин или фолиевую кислоту, являющихся кофакторами или известными индукторами ТАТ и РНРРА оксидазы. Хирургическое лечение рекомендовано при ладонных поражениях, но не для подошвенной формы заболевания.

Лечение тирозинемии

Так как последствия тирозинемии II типа являются крайне тяжелыми, пациентам с атипичной буллезной или гиперкератозной клинической картиной на ладонях и подошвах в первые месяцы жизни необходимо проведение скрининга на тирозин и его метаболиты; скрининговые тесты доступны в большинстве больничных лабораторий. Для подтверждения диагноза необходим анализ аминокислот, он проводится после ответа на лечебную диету. Должен быть рекомендован контроль питания во время беременности.

Было доложено о пациентке с тирозинемией II типа, которая перенесла две беременности без проведения лечения. Во время беременностей уровень тирозина в крови повышался, и новорожденные дети были недоразвиты. С другой стороны, наблюдалось несколько случаев рождения нормальных детей от матерей с тирозинемией.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.11.2018

Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.