Причины и механизмы развития псориатического артрита (ПсА). Этиология и патогенез
а) Генетика псориатического артрита (ПсА). В развитии псориатического артрита важную роль играет генетическая предрасположенность. Ожидаемое отношение рисков развития болезни у ближайших родственников пациента с псориатическим артритом (ПсА) составляет от 30,4 до 55, что указывает на высокую значимость генетических факторов в отношении предрасположенности к болезни.
Значительный риск наследственной передачи болезни был также показан в недавно проведенном в Исландии исследовании, в котором пациенты из Рейкьявика с подтвержденным псориатическим артритом (ПсА) вносились в генеалогическую базу данных страны. Относительный риск развития псориатического артрита (ПсА) составлял 39, 12, 3,6 и 2,3 для родственников пациента с первого по четвертое колено, соответственно. Это указывает на важную роль наследственного фактора. Снижение риска более чем вдвое по мере уменьшения степени родства указывает на то, что предрасположенность к болезни определяется не одним геном, а взаимодействием между несколькими.
Гены, определяющие риск развития псориатического артрита (ПсА), включают HLA-аллели; ген, связанный с цепью главного комплекса гистосовместимости I типа, ФНО-альфа, ИЛ-23R, ИЛ-1 и гены, кодирующие рецепторы клеток-киллеров, содержащие иммуноглобулин-подобные домены. Антигены HLA-B13,— В16 и его фрагменты -В38 и -В39, В17 и -Cw6 ассоциируются с развитием псориаза, как в сочетании с артритом, так и без него, — В27 и -В7 ассоциируются именно с развитием псориатического артрита (ПсА).
С учетом того, что большинство пациентов с псориатическим артритом (ПсА) страдают кожным псориазом, трудно определить, связаны ли генетические изменения у больных псориатическим артритом (ПсА) в сравнении со здоровыми добровольцами с развитием именно ПсА или псориаза. Недавно проведенное полногеномное исследование позволило изучить связь генетических изменений с развитием псориатического артрита (ПсА) и различия между ПсА и псориазом.
При сравнении с группой здоровых добровольцев наличие HLA-C, ИЛ 12В и TNIP1 ассоциировалось с псориатическим артритом (ПсА). Для трех локусов были показаны статистически значимые различия между ПсА и изолированным псориазом: (1) HLA-C, (2) ИЛ 12В и (3) ИЛ 23R. Для HLA-C и ИЛ 23R показана более сильная связь с развитием только псориаза, а для ИЛ 12В — с развитием псораитическим артритом (ПсА). В другом небольшом полногеномном исследовании был выявлен новый локус на хромосоме 4q27, содержащий гены ИЛ 2 и ИЛ 21 и ассоциированный с развитием ПсА (и возможно псориаза).
Генетические полиморфизмы также могут влиять на фенотип псориатического артрита (ПсА). Риск прогрессирования болезни выше у пациентов с HLA-B39, HLA-B27 в присутствии HLA-DR7 и HLA-DQ3 в отсутствии HLA-DR7. Полиморфизмы ФНО ассоциируются с эрозивным поражением суставов и прогрессированием болезни на ранних стадиях ПсА. Наличие гена рецептора интерлейкина-4 (ИЛ 4R) 150V SNP ассоциируется с развитием эрозивного ПсА, хотя эта связь отмечалась не во всех случаях.
б) Патогенез псориатического артрита. Важную роль в развитии псориатического артрита играет иммунная система, в особенности лимфоциты. Согласно традиционной модели патогенеза аутоиммунная реакция, направленная на аутоантигены, общие для кожи и суставов, приводит к хроническому аутореактивному Т-клеточному воспалению. В случае генетической предрасположенности рецепторы Т-клеток распознают аутопептиды в тканях-мишенях.
Предшествующий ответ на экзогенные лиганды в составе патогенных микроорганизмов, а также эпизоды воспаления приводят к увеличению числа эффекторных CD8+ Т-клеток памяти. Последние распознают аутоантигены, обусловленные действием стресса, и запускают каскад воспаления, опосредованный действием таких факторов транскрипции, как ядерный фактор кВ и белок-активатор 1, что приводит к воспалительным реакциям в коже и синовиальных оболочках. Основные дефекты этой модели связаны с экспрессией аутоантигена, связыванием аутоантигенных пептидов молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 1, что приводит к активации клонов клеток и усилению иммунного ответа.
Вместе с тем, последние данные рентгенологических, гистологических и генетических исследований заставили нас пересмотреть эту точку зрения, в особенности касательно поражения ногтей и суставов. У пациентов с ПсА и изолированным кожным псориазом часто встречаются бессимптомные энтезопатии. Они сопровождаются развитием остеита или воспалительными процессами в костной ткани и синовиальной оболочке. Поражение ногтей служит маркером ПсА у больных с псориазом, так как возникает почти у 90% пациентов с ПсА, но менее, чем в 50% случаев изолированного кожного псориаза. Ногти расположены близко к дистальным межфаланговым суставам и соответственно, местам прикрепления сухожилий мышц-разгибателей пальцев.
Недавно была показана связь между поражением дистальных межфаланговых суставов, ногтевых пластинок и энтезисов. Высказано предположение, что синовиальная мембрана и энтезисы формируют «синовиоэнтезиальный комплекс» и что энтезит является тем основополагающим патологическим процессом, который может объяснить разнообразие клинических проявлений псориатического артрита (ПсА). Согласно этой модели тканеспецифичные факторы, в том числе микротравмы, приводят к активации локального иммунитета и персистирующему воспалению. Генетическая связь псориатического артрита (ПсА) с аллелями HLA класса 1 и генами KIR, так же как связь ювенильного псориатического артрита (ПсА) и средиземноморской лихорадки с NOD-подобным рецептором NLPR3 (пириновый домен), указывают на тот факт, что ПсА ближе к «аутовоспалительному», чем к «аутоиммунному» типу иммуно-опосредованных болезней. Локализация поражения при аутоиммунных болезнях зависит главным образом от врожденного иммунного ответа на действие тканеспецифичных факторов.
Ряд данных свидетельствует в пользу того, что важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса в суставах играет моноцитарно-макрофагальная система. Под воздействием сигналов микроокружения моноциты дифференцируются в макрофаги, остеокласты, клетки Лангерганса или дендритные клетки. Моноциты — это основные клетки, проникающие в ткань волокнистого хряща в энтезисах. Помимо этого моноциты представлены в синовиальной оболочке суставов при псориазе, а также инфильтрируют субсиновиальный слой. У пациентов с псориатическим артритом (ПсА) отмечено увеличение числа циркулирующих предшественников остеокластов в кровеносном русле и синовиальной оболочке.
Эти клетки формируются из циркулирующих CD14+ моноцитов и в свою очередь дифференцируются в остеокласты под действием моноцитарного колоние-стимулирующего фактора (КСФ) и активатора рецептора ядерного фактора каппа-В (RANKL), которые вырабатываются клетками синовиальной оболочки при псориазе и вызывают эрозии костной ткани. Число циркулирующих предшественников остеокластов у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) быстро снижается под действием антагонистов ФНО, что может объяснять снижение числа эрозий суставных поверхностей под действием этих препаратов.
и артрит пятого дистального межфалангового сустава (указан стрелкой) у пациента с псориатическим артритом.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника псориатического артрита (ПсА)"
Оглавление темы "Псориатический артрит.":- Определение и критерии псориатического артрита (ПсА)
- Причины и механизмы развития псориатического артрита (ПсА). Этиология и патогенез
- Симптомы и клиника псориатического артрита (ПсА)
- Анализы и методы обследования при псориатическом артрите (ПсА)
- Течение и прогноз псориатического артрита (ПсА)
- Обследование для ранней диагностики псориатического артрита (ПсА)
- Дифференциальная диагностика псориатического артрита (ПсА)
- Лекарства для лечения псориатического артрита (ПсА)
- Операция при псориатическом артрите (ПсА)