Эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом: причины, клиника, диагностика, лечение

Эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом - краткий обзор:
- Мутации в естественном модуляторе нуклеарном факторе кВ, ведущие к аномальной передаче сигнала этого фактора
- Характерные черты лица гипогидротической эктодермальной дисплазии.
- Часто — тяжелый иммунодефицит; распространены бактериальные, атипичные микобактериальные и вирусные инфекции.
- Лечение: трансплантация.

а) Эпидемиология. Х-сцепленный путь передачи является наиболее распространенным, частота встречаемости составляет один случай на 250000 живорожденных мужского пола. Также была описана аутосомно-доминантная форма эктодермальной дисплазии с иммунодефицитом.

б) Этиология и патогенез. Несколько генетических заболеваний являются результатом мутаций в гене NEMO и ведут к образованию аномальной передачи сигнала нуклеарного фактора κβ (НФ-κβ). Одно из этих состояний — гипогидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом, развивается вследствие гипоморфных мутаций в гене NEMO [также называемое эктодермальной дисплазией, ангидротической, с иммунодефицитом (EDA-ID — ectodermal dysplasia, anhidrotic, with immunodeficiency), или гипериммуноглобулинемей M с иммунодефицитом, Х-сцепленным с эктодермальной дисплазией].

НФ-κβ рассматривается как ДНК-связывающий фактор, и его способность к транскрипции генов регулируется цитоплазматическим ингибитором — ИКБ. Передача сигнала НФ-κβ влияет на воспаление, апоптоз, развитие и иммунитет. Активация НФ-κβ требует фосфорилирования ИКБ при помощи ИКБ-киназы (ИКК). ИКК состоит из двух каталитических компонентов (ИККа и ИККβ) и регуляторной субъединицы, ИККγ или NEMO. NEMO не имеет каталитической функции, но он является структурной основой, поддерживающей комплекс ИКК.

При отсутствии NEMO или его дефекте не образуется функционального комплекса ИКК, и в результате НФ-κβ не может перемещаться к ядру и активировать транскрипцию гена.

Гипоморфные мутации, которые вызывают EDA-ID, допускают раннее выживание лиц мужского пола, в отличие от крупных делений в гене NEMO (обычно с 4 по 10 экзоны), которые приводят к синдрому недержания пигмента у носителей женского пола и гибели плодов мужского пола. Женщины-носители гипоморфной мутации NEMO обнаруживают умеренные признаки синдрома недержания пигмента (меланобластоз Блоха-Сульцбергера), иногда данный фенотип сочетается с транзиторным иммунодефицитом. У мальчиков с гипоморфной мутацией в NEMO внешние признаки эктодермальной дисплазии являются результатом неполноценного сигнализирования NF-kB.

Иммунодефицит, возникающий в результате неполной активации NF-kB в ответ на сигнализирование Toll— подобного рецептора, рецептора интерлейкина-1 и рецептора фактора некроза опухоли TNFa. Результатом функциональной мутации в IкВа, компоненте ингибирования NF-кВ, фосфорилированным IkB- киназой, является аутосомно доминантная форма эктодермальной дисплазии с определенным иммунологическим фенотипом, характеризующимся существенной недостаточностью Т-клеток, вместе с нормальной цитотоксичностью натуральных киллеров (НК) и ответом на микобактерии. Также отмечено, что мутации в NEMO вызывают иммунодефицит без фенотипа, характерного для эктодермальной дисплазии.

Эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом

в) Клиника. Заболевание проявляется классическими признаками, характерными для гипогидротической эктодермальной дисплазии. К ним относятся типичные черты лица, гипотрихоз или атрихия, гипогидроз (ведущий к непереносимости высоких температур), гиподонтия или адонтия с конической формой резцов и сочетанный дерматит. У группы пациентов отмечался ассоциированный остеопетроз и лимфэдема в сочетании с тяжелым иммунодефицитом.

Кроме того, были описаны мальчики с иммунодефицитом вследствие мутаций NEMO без признаков гипогидротической эктодермальной дисплазии. При недавнем анализе 72 пациентов с мутациями в NEMO только у 77% была выявлена эктодермальная дисплазия. В раннем грудном возрасте часто встречаются бактериальные инфекции, в особенности сепсис, пневмония, отит, синусит и лимфаденит. Рецидивирующие пневмонии могут приводить к развитию бронхоэктазов.

К типичным возбудителям относятся Streptococcus pneumoniae, Н. influenzae, Klebsiella, Salmonella и Pseudomonas. Также сообщалась о случаях инфицирования атипичными микобактериями и вирусами, в том числе цитомегаловирусом (с системным поражением и вовлечением ЖКТ), вирусом простого герпеса, контагиозным моллюском, вирусом папилломы человека и Pcarinii.

Проявления иммунодефицита, как правило, существенны, однако его характеристики зависят от конкретной фенотипическо-генотипической корреляции, которая в дальнейшем может быть определена с помощью установления мутаций in vitro." Иммунные нарушения включают дефекты в классе В-клеток в сочетании с гипогаммаглобулинемией (и часто с повышенным уровнем IgM и /или IgA), нарушением продукции специфических антител (в особенности к полисахаридным антигенам), недостаточной цитотоксичностью NK-клеток, низкой продукцией цитокинов в ответ на CD40 активацию и аутовоспаление, особенно в кишечнике.

При биопсии кожи можно обнаружить признаки апоптоза кератиноцитов, что отражает дисфункцию передачи сигнала НФ-κβ и должно быть дифференцировано от ТПХ.

г) Лечение и прогноз. Регистрируется повышенная смертность, 36% пациентов умирают в среднем возрасте 6,4 года. Терапия основывается на клиническом и иммунологическом фенотипе пациента. Лечение эктодермальной терапии симптоматическое. При нарушении продукции антител положительные результаты могут быть получены после внутривенного введения иммуноглобулина.

Все инфекции (бактериальные и вирусные) должны интенсивно лечиться соответствующими антибактериальными и противовирусными препаратами. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом лечении как Р. Carinii, так и Mycobacterium avium. Трансплантация стволовых клеток может приводить к восстановлению иммунной системы. Матерям и сестрам таких пациентов следует предлагать генетическое исследование на мутацию NEMO и генетическое консультирование.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при атаксии-телеангиэктазии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.12.2018

Ваши замечания и вопросы: