Кожа при атаксии-телеангиэктазии

Атаксия-телеангиэктазия - краткий обзор:
- Аутосомно-рецессивное заболевание с мутациями в гене ataxia-teleangiectasia mutated (ATM).
- Раннее начало атаксии с прогрессирующей неврологической дегенерацией; конъюнктивальные телеангиэктазии у большинства пациентов впервые появляются в дошкольном возрасте.
- Синусно-пульмональные инфекции, новообразования лимфоретикулярной ткани.
- Недостаточность иммуноглобулина A (IgA), IgE, IgG2, IgG4; разнообразные проявления Т-клеточной недостаточности; высокие уровни альфа-фетопротеина; хромосомные поломки; чувствительность к облучению.

а) Эпидемиология. Атаксия-телеангиэктазия (АТ; OMIM #208900), также называемая синдромом Луи-Бар, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание с частотой распространения примерно один случай на 40000 человек и частотой встречаемости носительства до 1%. У носителей отмечается повышенный риск развития рака молочных желез, гематологических онкологических заболеваний и ишемической болезни сердца, при этом ожидаемая продолжительность жизни сокращается примерно на 8 лет.

У таких гетерозигот отмечается повышенный риск хромосомных поломок после воздействия облучения в условиях in vitro, что позволяет предположить необходимость исключения маммографии лицам с установленным носительством атаксии-телеангиэктазии (АТ).

Атаксия-телеангиэктазия
Бульбарные конъюнктивальные телеангиэктазии у пациента с атаксией-телеангиэктазией.

б) Клиника и симптомы. Характерные кожные и глазные телеангиэктазии начинают появляться рядом с углами глазной щели и прогрессируют вдоль бульбарной конъюнктивы. Эти телеангиэктазии обычно появляются в возрасте 3-6 лет; в более раннем возрасте их появление описывалось крайне редко. В последующем кожные телеангиэктазии могут возникать на скуловых выступах, ушах, веках, передней поверхности грудной клетки, в подколенной ямке и на локтевом сгибе, а также на тыльных поверхностях ладоней и стоп. Телеангиэктазии могут быть слабовыраженными и напоминать мелкие петехии, в особенности в сгибательных областях.

Развитие телеангиэктазий может быть связано с солнечным воздействием, так как у больных темнокожих детей образуются глазные телеангиэктазии, но нет кожных элементов. Развитие телеангиэктазий по крайней мере в некоторой степени может также иметь отношение к чувствительности некоторых элементов атаксии-телеангиэктазии (АТ) к ультрафиолетовому свету.

Прогерические изменения кожи, включая ксероз и поседение волос, встречаются у 90% пациентов. Во время подросткового возраста изменения кожи лица могут прогрессировать, приобретая более атрофичный и склерозированный характер, что приводит к маскообразному внешнему виду. В редких случаях уши, руки и ладони также приобретают склеродерматозный вид. К подростковому возрасту может отмечаться диффузная седина волос, подкожно-жировая клетчатка обычно утрачивается уже в детском возрасте. Часто образуются рецидивирующие тяжелые импетиго.

У многих пациентов развивается себоррейный дерматит, сочетанный блефарит может стать причиной ошибочного диагноза блефароконъюнктивита. Обычно развивается пятнистая гипери гипопигментация, которая в сочетании с телеангиэктазиями и атрофией может напоминать пойкилодермию при лучевом дерматите, актиническое повреждение или склеродермию.

К другим пигментным нарушениям относятся пятна «кофе с молоком», которые могут распределяться по дерматомному типу, множественные эфелиды (веснушки) и витилиго. В сочетании с атаксией-телеангиэктазией (АТ) также были описаны гипертрихоз рук и ног, очаговая алопеция, множественные бородавки, атопический дерматит, фолликулярный кератоз, монетовидная экзема и акантокератодермия. Наиболее распространенными кожными симптомами обычно являются неинфекционные кожные гранулемы. Эти атрофические и, как правило, изъязвленные элементы с персистирующим течением нередко ошибочно принимаются за другие гранулематозные процессы, в том числе саркоидоз, диабетический липоидный некробиоз, кольцевидную гранулему и гранулематозный дерматит.

Как правило, во время раннего детского возраста (в среднем—1,2 года), выявляется прогрессирующая мозжечковая атаксия в виде качающихся движений головы и туловища и апраксии глаз, часто за несколько лет до появления кожных или конъюнктивальных симптомов. В детстве становятся очевидными дизартрия, слюнотечение, хореоатетоз и миоклонические судорожные движения. Диагноз атаксии-телеангиэктазии обычно выставляется в среднем в возрасте семи лет, после появления телеангиэктазий на коже и слизистых оболочках. К подростковому возрасту пациенты обычно нуждаются в инвалидном кресле.

Рецидивирующие бактериальные и вирусные синусно-пульмональные инфекции поражают до 80% пациентов; они являются наиболее частой причиной смерти, которая обычно наступает вследствие развития брон-хоэктазов и дыхательной недостаточности. Почти 75% пациентов с атаксией-телеангиэктазией имеют задержку роста и эндокринные нарушения, особенно агенезию яичников или тестикулярную гипоплазию и инсулин-резистентный диабет.

Новообразования встречаются у 40% доживших до подросткового или молодого взрослого возраста пациентов, однако развитие лимфоидных злокачественных опухолей было описано и в грудном возрасте. Наиболее распространены лимфомы (особенно В-клеточные; риск повышен в 70 раз). Также получены данные о развитии у молодых взрослых базальноклеточных карцином.

Атаксия-телеангиэктазия
а - Атаксия-телеангиэктазия.Телеангиэктазии внутри и на завитке ушной раковины.
б - Неинфекционный гранулематозный дерматит у пациента с атаксией-телеангиэктазией.
Эти персистирующие элементы имеют теденцию к изъязвлению, но часто отвечают на инъекции триамцинолона ацетонида.

У пациентов с атаксией-телеангиэктазией наблюдаются нарушения как в гуморальном, так и в клеточном звеньях иммунитета. Сывороточные IgA и IgE синтезируются недостаточно или вовсе отсутствуют у 80 и 70% пациентов соответственно. У пациентов с атаксией-телеангиэктазией в сочетании с недостаточностью IgA часто наблюдаются анти-IgA антитела. Почти у 60% пациентов выявляется селективная недостаточность IgG2 и IgG4. Нарушения в клеточно-опосредованном иммунитете наблюдаются у 70% пациентов, наиболее часто в виде лимфопении и недостаточном ответе на ангены и митогены in vitro, увеличено число Т-клеточных у 15 рецепторов, тогда как количество CD4 + Т-клеток существенно снижено.

Почти у всех пациентов повышены уровни α-фетопротеина (что особенно важно для больных старше двух лет), а у большинства определяется раково-эмбриональный антиген. У пациентов с атаксией-телеангиэктазией часто отмечается повышение уровня печеночных трансаминаз (40-50%) и нарушение толерантности к глюкозе. ДНК особенно чувствительна к рентгеновскому облучению, в связи с чем у таких пациентов наблюдается повышенная скорость укорочения теломер. Спонтанные хромосомные повреждения (фрагментация, аберрация и транслокация) возникают в 2-18 раз чаще у пациентов с атаксией-телеангиэктазией по сравнению со здоровой популяцией и, как правило, затрагивают хромосомы 2,7 и 14.

Перестройка хромосом 7 и 14, особенно 14:14 транслокация, похоже, определяет развитие лимфоретикулярного озлокачествления, включая лейкоз. Тимус либо отсутствует, либо недоразвит, а селезенка может быть уменьшена в размере.

К методам подтверждения диагноза относятся анализ радиорезистентного синтеза ДНК (который позволяет выявить аномальную точку проверки S фазы), радиочувствительный анализ выживания колонии, иммуноблоттинг белка ATM, оценка активности АТМ-киназы и молекулярно-генетический анализ.

в) Прогноз, течение и лечение атаксии-телеангиэктазии (АТ). Лечение атаксии-телеангиэктазии представляет собой симптоматическую терапию, которая включает назначение антибактериальных препаратов при инфекциях, физиотерапию при бронхоэктазах, лечебную гимнастику для предотвращения контрактур у пациентов с неврологической дисфункцией, применение солнцезащитных средств, а также избегание солнечного света для уменьшения выраженности актинических изменений. Необходимо тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований, в особенности после первого десятилетия жизни.

Инъекции триамцинолона непосредственно в патологические элементы помогли обеспечить заживление болезненных изъязвлений, хотя сами элементы на фоне лечения полностью не исчезали. Данные аутопсий указывают, что почти 50% пациентов умерли от легочных поражений, которые, таким образом, являются наиболее частой причиной смерти. Лимфоретикулярные злокачественные новообразования, включая лимфоидную лейкемию, представляют собой вторую по частоте причину летальных исходов, приводя к смерти 15% пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Остальные пациенты погибают от сочетания легочных поражений и злокачественного процесса.

Лучевая терапия и радиомиметические химиотерапевтические препараты, в особенности блеомицин, могут вести к обширным некрозам ткани. Назначение небольших доз других химиотерапевтических препаратов и фракционная лучевая терапия в низких дозах являются наиболее переносимыми методами лечения злокачественных опухолей.

В небольшой группе пациентов с более легким течением атаксии-телеангиэктазии терапия при помощи аминогликозидов повысила функцию гена АТМ. Смерть обычно наступает в старшем детском или раннем подростковом возрасте; самый «пожилой» пациент скончался в возрасте 50 лет. Пренатальная диагностика в настоящее время основана на ДНК-анализе.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Классификация нарушений фагоцитоза и уничтожения клеток"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.12.2018

Вашы замечания и вопросы: