Синдром Вискотта-Олдрича: причины, клиника, диагностика, лечение

Синдром Вискотта-Олдрича - краткий обзор:
- Х-сцепленное рецессивное наследование.
- Мутации гена белка синдрома Вискотта-Олдрича.
- Неподдающийся лечению дерматит.
- Рецидивирующие гнойные инфекции.
- Кровотечения вследствие тромбоцитопении и дисфункции тромбоцитов.
- Терапия: трансплантация стволовых клеток костного мозга.

а) Эпидемиология. Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) представляет собой Х-сцепленное рецессивное заболевание, частота которого составляет примерно четыре случая на миллион новорожденных мужского пола.

б) Патогенез. Дефект определяется в гене WASP, локализующемся на хромосоме Хр11.22—11.23, которая кодирует белок WASp — гематопоэтический специфический цитоплазматический протеин, выполняющий функции передачи сигнала и организации клеточного каркаса. WASp связывает сигналы, возникающие в клеточной мембране при перестройке клеточного каркаса, приводя к клеточной активации и стимуляции клеточной подвижности.

Мутации WASp влияют на организацию иммунного синапса и Т-клеточной активации, миграции Т и В-лимфоцитов и инициации первичного антительного ответа. Отмечается выраженная корреляция между генотипом и фенотипом: классический синдром Вискотта-Олдрича (СВО) возникает при отсутствии или укорочении WASp, в то время как Х-сцепленная тромбоцитопения наблюдается при экспрессии мутированного WASp. Атопический дерматит, по-видимому, связан с наблюдаемым изменением структуры CD4+ Т-клеточной дифференциации в Th2 клетки с супрессией Th1 и регуляторной Т-клеточной (Treg) дифференциации.

Учитывая экспрессию WASp в эпидермальных клетках Лангерганса, также могут быть задействованы патологические взаимодействия клеток Лангерганса с Т-лимфоцитами и способность клеток Лангерганса перемещаться в лимфатический узел после антигенной стимуляции.

Пациенты с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) имеют сниженную функцию и количество как Т-, так и В-лимфоцитов, что проявляется уже в первые годы жизни. В лимфоцитах пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) отмечается отсутствие микроворсинок, образованных пучками актина, что приводит к нарушению хемотаксиса, в некоторых случаях наблюдается снижение выработки сиалогликопротеиов (например, CD43 и других) на лимфоцитах и тромбоцитах. К нарушениям гуморального иммунитета относятся патологические сывороточные иммуноглобулины и снижение антительного ответа на полисахаридные антигены.

Пациенты с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) также имеют нарушения цитотоксичности ЕК, миграции и активации дендритных клеток, а также хемотаксиса макрофагов.

Синдром Вискотта-Олдрича
Тяжелый атопический дерматит у мальчика с синдромом Вискотта-Олдрича.
Обратите внимание на серозно-геморрагические корочки.

в) Клиника и сисмптомы. Классическая триада симптомов при синдроме Вискотта-Олдрича (СВО) включает кровотечения вследствие тромбоцитопении и дисфункции тромбоцитов, рецидивирующие гнойные инфекции и не поддающийся лечению дерматит; однако все три симптома наблюдаются лишь у 25% пациентов. Кровоточивый диатез является наиболее распространенным признаком мутаций в гене WAS, поражая 84% пациентов и часто проявляется уже на первых неделях или месяцах жизни кровавым поносом. Могут развиваться носовые кровотечения, гематемезис, гематурия, петехиальная сыпь на слизистых оболочках и коже и внутричерепные кровоизлияния.

В грудном возрасте, как только снижаются уровни трансплацентарных материнских антител, начинаются рецидивирующие бактериальные инфекции. К таким инфекциям относятся фурункулез, конъюнктивит, отит среднего и наружного уха, пансинусит, пневмония, менингит и септицемия. Преобладают инкапсулированные возбудители, такие как Pneumosoccus, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Пациенты восприимчивы к инфекциям, вызываемым вирусом герпеса и другими вирусами, а также к пневмоцистам.

Атопический дерматит, ассоциированный с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО), который поражает примерно 80% пациентов, обычно развивается в первые месяцы жизни и может иметь довольно тяжелое течение. Чаще всего в патологический процесс вовлекается кожа лица, волосистая часть кожи головы и разгибательные поверхности, хотя обычно у пациентов отмечается распространенное поражение с прогрессирующей лихенификацией. Сыпь чаще имеет более эксфолиативный характер, чем у пациентов с атопическим дерматитом без синдрома Вискотта-Олдрича (СВО), и области экскориации часто покрыты серозно-геморрагическими корками.

Довольно распространенной является вторичная бактериальная инфекция экзематозных элементов, а также герпетическая экзема и контагиозный моллюск. Помимо атопического дерматита наблюдаются IgE-ассоциированные аллергические осложнения и астма.

У 40% пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) развиваются аутоиммунные заболевания. Наиболее распространены васкулиты (особенно с поражением кожи, ЖКТ, головного мозга и сердца), которые наблюдаются у 20% пациентов, аутоиммунная гемолитическая анемия — у 14% и IgA-нефропатия — вплоть до 10% пациентов. К другим иммунологическим кожным проявлениям относятся ангиоэдема, дерматомиозит, гангренозная пиодермия и узловая эритема. Распространенным симптомом является гепатоспленомегалия, в редких случаях наблюдаются лимфаденопатия, преходящий артрит и выпот в полости суставов.

Тромбоцитопения при синдроме Вискотта-Олдрича является персистирую-щей и число тромбоцитов может варьировать от 1000 до 80000 клеток в мкл. Формальным диагностическим критерием считается тромбоцитопения ниже 70000. Тромбоциты имеют небольшой размер, и их агрегация нарушена. Уровни IgM и иногда IgG снижены, изогемагглютинины отсутствуют. Уровни IgA, IgE и IgD обычно повышены. Также наблюдаются эозинофилия, лейкопения и лимфопения. Кожный тест на гиперчувствительность замедленного типа выявляет сниженную реактивность, и у пациентов отмечается неспособность отвечать на полисахаридные антигены.

WASp можно обнаружить с помощью потоковой цитометрии с использованием внутриклеточного красителя с антителами к WASp, также секвенирование гена WASp может подтвердить диагноз WAS или Х-сцепленной тромбоцитопении, которая развивается из-за мутации в гене WASp, не влияющей на иммунную функцию. Мутационный анализ также разрешен для пренатальной диагностики.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдрома Вискотта-Олдрича)

г) Прогноз, течение и лечение синдрома Вискотта-Олдрича (СВО). Лечебные вмешательства позволяют некоторым пациентам с синдромом Вискотта-Олдрича дожить до взрослого возраста; однако многие из них погибают в возрасте до 10 лет вследствие кровоизлияний, инфекций, злокачественных новообразований или осложнений трансплантации. У 13% пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича развиваются лимфоретикулярные злокачественные новообразования, в частности, неходжкинская лимфома, с преобладанием экстранодального поражения с вовлечением головного мозга.

Развитие аутоиммунной гемолитической анемии является неблагоприятным прогностическим фактором, сочетающимся с развитием злокачественных новообразований лимфоидной ткани; в целом злокачественный процесс развивается у 25% пациентов с аутоиммунными заболеваниями. 10% пациентов погибает от этих опухолей, обычно в подростковом или молодом взрослом возрасте.

Адекватное назначение антибиотиков, иммунизация и трансфузии тромбоцитов и плазмы снижают риск развития фатальных инфекций и кровотечений. У некоторых пациентов эффективны внутривенные введения γ-глобулина. С целью улучшения геморрагических проявлений у пациентов с тяжелыми повторными кровотечениями рекомендовалась спленэктомия, однако эта процедура повышает риск инфицирования инкапсулированными микроорганизмами. Трансплантация костного мозга или стволовых клеток является методом выбора для пациентов с рецидивирующим течением, в особенности с выраженными аутоиммунными нарушениями.

Полное приживление трансплантата приводит к нормализации количества и функции тромбоцитов, нормализации иммунологического статуса и купированию дерматита (трансплантация Т-лимфоцитов). Пятилетняя выживаемость при использовании доноров-сибсов, совпадающих по системе HLA, составляет 87%. Препараты топических глюкокортикоидов и системного γ-глобулина могут улучшать течение дерматита, а пациентам с рецидивирующей герпетической экземой показано длительное применение перорального ацикловира.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.12.2018

Ваши замечания и вопросы: