Механизм действия дапсона

Дапсон - краткий обзор:

- Дапсон (4,4* — диаминодифенилсульфон) относится к классу сульфонамидов, но обладает уникальными фармакологическими свойствами.

- Заболевания, которые устойчиво реагируют на дапсон, включают герпетиформный дерматит, эритему возвышающуюся стойкую, линейный IgA-зависимый буллезный дерма-тоз/хронические буллезные заболевания детского возраста и буллезные высыпания системной красной волчанки.

- Спорадически на дапсон реагирует широкий спектр заболеваний, таких разных, как сосудистые коллагенозы/аутоиммунные заболевания и акне. При этих заболеваниях дапсон может использоваться для экономии стероидов.

- Общей чертой реагирующих на дапсон заболеваний является наличие нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов.

- Дапсон эффективен также при некоторых инфекциях, таких как лепра, актиномицетома или риноспоридиоз.

- К нежелательным побочным эффектам дапсона относятся гемолиз и метгемоглобулинемия. Перед началом лечения дапсоном необходимо измерить уровень глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Пациентам с дефицитом Г6ФД дапсон следует назначать с особой осторожностью.

- Другие побочные эффекты включают невропатию, синдром гиперчувствительности по типу мононуклеоза, который называют сульфоновым синдромом, и агранулоцитоз.

а) Механизм действия дапсона. Вмешательством дапсона в механизм биосинтеза фолатов объясняется антибиотическое действие этого вещества, и дапсон все еще иногда применяется как антибиотик для профилактики пневмоцистной пневмонии (ПЦП) и в комбинированной терапии лепры и малярии. Однако в дерматологии дапсон используют ввиду его противовоспалительного действия, механизмы которого все еще окончательно не выяснены.

Дапсон ингибирует миграцию нейтрофилов в участки воспаления, блокируя хемотаксис нейтрофилов к сигналам хемоаттрактантов F-Met-Leu-Phe и лейкотриена В4 (LTB4). Кроме этого воздействия на миграцию нейтрофилов, дапсон ингибирует также адгезию нейтрофилов к локализованному в коже IgA и эндотелию. Вдобавок было показано, что дапсон блокирует высвобождение медиаторов воспаления, в том числе интерлейкина-8 (ИЛ-8), PGD2 и фактора некроза опухоли-а (ФНО-α). Наконец, дапсон ингибирует цитотоксическую систему миелопероксидаза-Н2O2-галогенид, блокируя, вероятно, приток кальция, необходимый для происходящих процессов. Миелопероксидаза, фермент, присутствующий в азурофильных гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов, катализирует конверсию перекиси водорода и ионов хлорида в гипохлорную кислоту, мощный оксидант, который вызывает повреждение клеток.

Дапсон

б) Фармакология. На рисунке ниже показана химическая структура дапсона (4,4’-диаминодифенилсульфона). Хотя дапсон относят к классу сульфонамидов, перекрестные реакции у пациентов с аллергией на сульфа-препараты случаются редко. Они обычно не требуют прекращения приема дапсона. Если побочные эффекты значительные, можно назначить сульфапиридин. Сульфапиридин имеет похожий механизм действия, но с меньшим уровнем активности и меньшей частотой токсичности. Однако в США этот препарат доступен только на основании предварительного соглашения с производителем.

Таблетки дапсона имеются в дозировке по 25 мг и 100 мг. Терапевтические дозы для различных заболеваний варьируют в диапазоне от 25 мг до примерно 400 мг. Дапсон хорошо всасывается в кишечнике, пиковые уровни достигаются через 2-6 часов после приема однократной дозы. Постоянный период полураспада, однако, довольно длительный (примерно 30 часов) вследствие энтеропатической рециркуляции. Это позволяет принимать препарат один раз в день, этим же фактом объясняется полезность активированного угля для уменьшения уровней препарата при случайной или намеренной передозировке. Дапсон и его метаболиты могут передаваться с молоком матери, гемолиз регистрировался у младенцев, получавших грудное кормление. Тератогенности не отмечалось, хотя контролируемых исследований с участием людей не проводилось, и для назначения при беременности препарат относится к категории С.

Местный препарат дапсона в форме геля 5% одобрен в 2005 году для терапии вульгарного акне. При применении дапсона два раза в день на поверхность кожи, занимающую до 22% от общей площади поверхности тела, системные уровни дапсона и его метаболитов в 100 раз меньше, чем при приеме дапсона внутрь в терапевтической дозе. Не наблюдалось ни гемолитической анемии, ни метгемоглобинемии даже у пациентов с дефицитом глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Поэтому в 2008 году Управление по надзору за качеством продуктов и лекарств США отменило требование предварительного тестирования пациентов на уровни Г6ФД.

Дапсон метаболизируется в печени. Два основных метаболических пути — ацетилирование и N-гидроксилирование. Дапсон ацетилируется полиморфически, то есть у одних пациентов дапсон быстро ацетилируется в моноацетилдапсон (MADDS), в то время как у других этот процесс происходит медленно. Однако у всех пациентов MADDS быстро деацитилируется. Таким образом, быстро достигается и поддерживается равновесие между МADDS и дапсоном. Эффективность, период полураспада и токсичность дапсона не связаны со скоростью ацетилирования, поэтому отсутствует необходимость в проверке фенотипа ацетилятора перед приемом дапсона.

Наиболее клинически значимый механизм метаболизма состоит в гидроксилировании одной из аминогрупп посредством цитохрома 2С19, 3А4 и, в меньшей степени, 2С9 и 2С833 с образованием дапсона гидроксиламина. Дапсон гидроксиламин является мощным оксидантом, играющим важную роль в развитии метгемоглобинемии, гемолиза и повреждения печени (см. раздел «Риски и меры предосторожности»). Дапсон гидроксиламин восстанавливается до родительского соединения (дапсона) редуктазой цитохрома b5 (присутствует в эритроцитах в качестве редуктазы метгемоглобина), а также цитохромом b5 и цитохромом PD2 в гепатоцитах. Пониженные уровни ферментов при лечении дапсоном обнаружены при развитии симптоматической метгемоглобинемии; поэтому объяснить различия в развитии этого побочного эффекта можно генетической вариабельностью детоксицирующих ферментов. Недавние исследования показали также, что гидроксилировать дапсон могут сами кератиноциты. Такие гидроксилированные метаболиты образуют затем соединения «лекарство-белок», которые генерируют сигналы стресса, поступающие в дренирующие лимфоузлы. Этот процесс может играть важную роль в патогенезе некоторых побочных эффектов дапсона.

Хотя метаболизм происходит в основном в печени, исследование небольшого количества пациентов с циррозом печени, получавших дапсон, не показало необходимости в изменении дозировок. Однако осторожность все-таки рекомендуется при назначении дапсона пациентам с печеночной недостаточностью.

Пробеницид и триметоприм повышают уровни дапсона в крови; поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов. Рифампицин, наоборот, понижает уровни дапсона в крови, стимулируя систему Р450. Интересно отметить, что циметидин и омепразол, которые блокируют N-гидроксилирование дапсона, применялись для смягчения некоторых побочных эффектов дапсона. Согласно сообщениям, циметидин в дозе 400 мг три раза в день уменьшал уровни метгемоглобина у пациентов на 27%-60%.

Дапсон и его метаболиты выводятся из организма почками. Следовательно, до начала лечения рекомендуется проверить уровень креатинина и избегать назначения дапсона пациентам со значительными нарушениями функции почек.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания и дозы дапсона в лечении кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.8.2019

Вашы замечания и вопросы: