Системные глюкокортикоиды - краткий обзор:

- Системные глюкокортикоиды представляют собой сильнодействующие иммуносупрессивные противовоспалительные препараты, которые часто применяются для лечения тяжелых дерматологических заболеваний.

- Осложнения кортикостероидной терапии возрастают при наличии в препаратах фторсодержащих компонентов, в случае высоких дозировок, продолжительного лечения и частого назначения.

- Препараты назначаются внутрь очагов, внутримышечно, внутривенно и перорально.

- Большое значение имеет тщательный контроль электролитов, глюкозы, триглицеридов, холестерина, веса и температуры тела, болевых ощущений со стороны скелетной системы и брюшной полости, плотности костной ткани и состояния глаз.

- Большинству пациентов должны назначаться новые методы лечения для предупреждения вызываемого глюкокортикоидами остеопороза.

Глюкокортикоиды (ГК) являются основным направлением дерматологической терапии благодаря своим выраженным иммуносупрессивным и противовоспалительным свойствам. В 1949 г. Hench и соавт. описали благоприятное воздействие кортизона на пациентов с ревматоидным артритом. Понимание свойств и механизмов действия ГК помогает достигнуть максимальной эффективности и безопасности при их использовании в качестве терапевтических средств.

а) Механизм действия. Основным природным глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Он синтезируется из холестерола в коре надпочечников. В норме, в несвязанной форме циркулирует менее 5% кортизола, причем этот свободный кортизол и является активной терапевтической молекулой. Остальной кортизол неактивен, поскольку связан с глобулином (который называют также транскортином) или с альбумином. Ежедневная секреция кортизола составляет 10-20 мг с пиковой дневной концентрацией в период около 8 часов утра. Период полураспада кортизола в плазме составляет 90 минут. Кортизол метаболизируется в печени, хотя оказывает гормональное воздействие практически на все ткани организма. Метаболиты выводятся почками и печенью.

Механизм действия ГК включает пассивную диффузию ГК через клеточную мембрану, после чего происходит связывание с растворимыми рецепторными белками в цитоплазме. Затем комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро и регулирует транскрипцию ограниченного количества целевых генов. Выделяют три главных механизма действия ГК. Первый из них— прямое воздействие на экспрессию генов через связывание глюкокортикоидных рецепторов (ГР) с реагирующими на ГК элементами, что приводит к индукции белков, таких как аннексии-1 и МАРК фосфатаза-1. Аннексины понижают активность фосфолипазы А₂, которая уменьшает высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны и тем самым ограничивает образование простагландинов и лейкотриенов. Второй механизм — это косвенные воздействия на экспрессию генов через взаимодействие ГР с другими факторами транскрипции.

Наиболее важным из этих воздействий является ингибирующий эффект на факторы транскрипции, активаторный белок 1 и ядерный фактор кВ, в сочетании с увеличением ингибитора ядерного фактора кВ.7 Вследствие этого уменьшается синтез ряда молекул, в том числе цитокинов, интерлейкинов (ИЛ), молекул адгезии и протеаз. Третий механизм — опосредуемые глюкокортикоидными рецепторами воздействия на каскады вторичных посредников через негеномные пути, такие как путь PI3K-Akt-eNOS.

Информационная РНК глюкокортикоидных рецепторов (GR) человека имеет альтернативные пространственные варианты GR-α и GR-β. Относительные уровни этих двух вариантов влияют на чувствительность клетки к ГК, при этом более высокие уровни GR-β представляют собой один из нескольких механизмов, вызывающих резистентность к глюкокортикоидам.

Обычно отмечается задержка начала фармакологической активности ГК по сравнению с их пиковыми концентрациями в крови, что, вероятно, является следствием изменений в транскрипции генов, хотя некоторые действия совершаются независимо от транскрипции. ГК могут также осуществлять свое действие посредством негеномных механизмов, таких как мембраносвязанные рецепторы и/или физико-химические взаимодействия с клеточными мембранами. Некоторые эффекты ГК слишком быстродействующие для реализации через геномные пути. Этими механизмами, вероятно, объясняется дополнительное благоприятное воздействие глюкокортикоидной пульс-терапии.

Осознание того факта, что желаемый клинический эффект ГК-терапии на глюкокортикоидные рецепторы (GR) опосредуется трансрепрессионными механизмами, в то время как трансактивационные механизмы опосредуют побочные действия, привело к разработке селективных агонистов GR (SEGRAs), которые потенциально будут оказывать глюкокортикоидное действие, но без такой же степени токсичности. Многочисленность биологических эффектов глюкокортикоидов четко указывает на отсутствие в настоящее время унифицированной гипотезы, которая объясняла бы терапевтическую эффективность этих чрезвычайно мощных противовоспалительных и иммуносупрессивных препаратов.

б) Воздействие кортикостероидов на клетки. Глюкокортикоиды оказывают существенное влияние на репликацию и перемещение клеток. Они индуцируют моноцитопению, эозинопению и лимфоцитопению и сильнее воздействуют на Т-клетки, чем на В-клетки. Лимфоцитопения вызывается, по-видимому, перераспределением клеток по мере их миграции из кровообращения в другие лимфоидные ткани, и предполагается, что глюкокортикоиды индуцируют апоптоз. Возрастание циркулирующих полиморфноядерных лейкоцитов связано с демаргинацией клеток из костного мозга и уменьшением скорости выхода из кровообращения, что, как минимум частично, опосредуется увеличением уровней аннексина; ингибируется также апоптоз нейтрофилов.

Глюкокортикоиды воздействуют на активацию, пролиферацию и дифференцировку клеток. Они модулируют уровни медиаторов воспаления и иммунные реакции, что наблюдается при ингибиции интерлейкина-1, -2 и -6 (ИЛ-1, -2, -6) и синтезе (или высвобождении) фактора некроза опухоли. Функции макрофагов, в том числе фагоцитоз, процессинг антигенов и уничтожение клеток, ослабляются под действием кортизола, и это ослабление влияет на гиперчувствительность немедленного и замедленного типа.

Глюкокортикоиды подавляют функцию моноцитов и лимфоцитов (как Th1, так и Th2) больше, чем функцию полиморфноядерных лейкоцитов. Этот эффект важен с клинической точки зрения, поскольку инфекционные гранулематозные заболевания, такие как туберкулез, склонны к обострениям и рецидивам в период длительной глюкокортикоидной терапии. Клетки, образующие антитела, В-лимфоциты и плазматические клетки сравнительно устойчивы к супрессивному действию глюкокортикоидов. Для подавления производства антител необходимы очень высокие дозы глюкокортикоидов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания и дозы системных глюкокортикоидов в лечении кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.8.2019