а) Диета. Диета должна быть низкокалорийной, с малым количеством жиров и натрия, но высоким содержанием белка, калия и кальция. Поступление в организм белков необходимо для уменьшения вызванной стероидами потери азота. Следует свести к минимуму употребление алкоголя, кофе и никотина. Следует поощрять физические упражнения.

б) Инфекции. Пациенты с положительной реакцией в тесте на туберкулиновую чувствительность должны получить профилактическое лечение изониацидом. Пациентам с анергией назначают рентгенографию органов грудной клетки в поисках признаков туберкулеза. При лихорадке или обнаружении очагов проводятся соответствующие диагностические мероприятия и культуральный анализ. Некоторые специалисты рекомендуют профилактику бактрином (1 DS бактрин три дня в неделю) против Pneumicystic carinii, если пациенты одновременно получают терапию цитостатиками.

в) Прививки. Иммунизацию живыми вакцинами можно проводить, если длительность применения глюкокортикоида менее двух недель в любой дозе, если доза глюкокортикоида < 2 мг/кг или 20 мг/день при любой длительности применения и если длительно применяется кратко действующий глюкокортикоид по схеме через день. Иммунизацию живыми вакцинами не следует проводить как минимум в течение трех месяцев после получения высоких доз глюкокортикоидов (> 2 мг/кг или больше чем 20 мг/день) в течение более двух недель.

г) Гастроинтестинальные осложнения. В то время как нет единого мнения об увеличении частоты пептических язв у пациентов принимающих ГК, но в остальном здоровых, отмечается практически девятикратное возрастание частоты пептических язв у пациентов, принимающих ГК в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами. Пациентам с одним или более факторами риска (такими как прием нестероидных противовоспалительных лекарств, пептические язвы в анамнезе, прогрессирующее злокачественное заболевание или превышение общей дозы ГК более 1000 мг), рекомендуется проведение профилактических мероприятий. К ним относятся прием антацидов, блокаторов Н₂-рецепторов (циметидин, ранитидин, низатидин или фамотидин с вечерним приемом пищи) или ингибиторов протонной помпы (прилосек или превацид).

д) Супрессия надпочечников. У пациентов, получающих ежедневную терапию ГК более 3-4 недель, следует предположить супрессию надпочечников, требующую снижения дозы ГК для восстановления функции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Понижение дозы лучше всего проводить, перейдя с приема препарата один раз в день на прием через день, а затем постепенно понижая количество препарата. Ежедневную дозу вначале постепенно понижают до 40-50 мг преднизона. Затем либо дозу сохраняют постоянной в первый день и уменьшают в последующий день порциями по 5 мг до достижения 5 мг в день, либо дозу стероида увеличивают в первый день и уменьшают на такую же величину во второй день. Для определения оптимального режима понижения дозировки необходимы дальнейшие исследования.

После снижения дозы преднизона до 5 мг через день оценивают необходимость поддерживающей терапии. Уровень кортизола в плазме измеряют в 8 часов утра через четыре недели после достижения дозы в 5 мг. Утреннюю дозу преднизона сохраняют до определения уровня кортизола в плазме. Если уровень кортизола менее 10 мкг/дл, дозу преднизона, принимаемую через день, уменьшают на 1 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 2 мг/день. Затем восьмичасовой утренний уровень кортизола в плазме повторно контролируют каждые два месяца, пока он не превысит 10 мкг/дл, в этот момент поддерживающую терапию ГК можно прекратить. Восстановление функции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники может занять более девяти месяцев.

В этот момент и в любой момент, когда пациент получает понижающуюся дозу стероидов, стресс, вызванный, например, травмой, хирургической операцией, диареей или повышением температуры тела свыше 38°С, может ухудшить острую недостаточность надпочечников из-за неадекватной стрессовой реакции. Пациентам необходимо носить браслеты или карточки с указанием, что они получают терапию глюкокортикоидами. В стрессовых ситуациях необходимы высокие дозы ГК, обычно от 25 до 50 мг/день преднизона или 100-300 мг/день кортизола в несколько приемов. Пациенты должны получить необходимую информацию о том, как справляться с такого рода стрессом.

Доза глюкокортикоидов в случае хирургической операции должна быть индивидуальной в зависимости от тяжести операции. При небольших манипуляциях, длящихся меньше часа, требуется максимум 50 мг/день кортизола (12,5 мг/день преднизона). Хирургические операции средней и высокой сложности требуют назначения 75-200 мг кортизола в день. Таким образом, современными инструкциями предусмотрено, что пациентам с супрессией надпочечников в случае малых оперативных вмешательств необходима доза ГК, эквивалентная 25 мг гидрокортизона, для вмешательств средней сложности эта доза составляет 50-75 мг в день, а в случае операций высокой сложности — от 100 до 150 мг в день за 2-3 дня до назначенной операции. Было проведено всего два рандомизированных контролируемых исследования, данных имеется мало, одно недавнее исследование указывает на адекватность даже более низких доз.

В целом недостаточность надпочечников разрешается в течение года после прекращения терапии ГК. После прекращения поддерживающей терапии следует провести тест на стимуляцию надпочечников АКТГ для оценки функционального резерва надпочечников. Этот тест проводят амбулаторно. Определяют исходный уровень кортизола, затем вводят внутримышечно 0,25 мг козинтропина и снова измеряют уровень кортизола в сыворотке спустя час. Ответ надпочечников считается недостаточным, если через 60 минут уровень кортизола в сыворотке не поднимется в ответ на стимуляцию как минимум на 5 мкг/дл выше 20 мкг/дл. Если адекватный ответ надпочечников на стресс присутствует, можно меньше беспокоиться об эндогенном ответе кортизола на стрессовую ситуацию у пациента. Однако такой ответ не является гарантией адекватного функционального резерва надпочечников в случае тяжелого стресса у пациента, и многие врачи предпочитают обычную компенсацию стрессовой нагрузки глюкокортикоидами без проведения теста на стимуляцию надпочечников АКТГ.

е) Осложнения. Осложнения, связанные с системной терапией ГК, возрастают при увеличении дозы, продолжительности терапии и частоты назначений. Тем не менее остеопороз и катаракты развиваются при приеме препарата через день, а аваскулярный некроз может развиться уже после коротких курсов ГК.

1. Остеопороз. Остеопороз развивается у 40% пациентов, получающих системные ГК, он особенно выражен у детей, подростков и женщин в период постменопаузы. Примерно у одной трети лиц после 5-10 лет лечения глюкокортикоидами выявляются признаки перелома позвонков, а у женщин в период постменопаузы доля таких случаев еще больше. Потеря костной ткани особенно быстро происходит в первые шесть месяцев применения ГК, после этого она продолжается несколько медленнее, причем у многих пациентов в год утрачивается 3-10% костной ткани. Недавние исследования показали, что даже низкие дозы преднизона (2,5 мг в день) отрицательно влияют на костную ткань и увеличивают число переломов костей позвоночника и таза. Определенная доля утраченной костной ткани восстанавливается после прекращения приема ГК, по крайней мере у молодых пациентов.

Глюкокортикоиды ингибируют остеобласты, повышают выделение кальция почками, уменьшают абсорбцию кальция в кишечнике и одновременно повышают резорбцию костей остеокластами. Они также уменьшают уровни эстрогена и тестостерона, что, вероятно, является важным фактором в патогенезе остеопороза. Сывороточный уровень остеокальцина, показателя функции остеобластов, уменьшается в течение дня после начала приема преднизона в дозе 10 мг в день; схема приема по 7,5 мг преднизона в день и больше часто вызывает значительную утрату костной ткани и повышение процента переломов. Прежде всего, поражаются губчатые кости, что приводит к болезненным переломам позвонков.

2. Аваскулярный некроз (АВН). Аваскулярный некроз (АВН) проявляется болью и ограничением подвижности одного или нескольких суставов. К ишемии и некрозу кости приводит внутрикостная гипертензия. У лиц, принимающих ГК, эту внутрикостную гипертензию вызывает, вероятно, гипертрофия внутрикостных липоцитов. Кроме того, ГК индуцируют апоптоз остеобластов, что также способствует развитию АВН. Наличие таких заболеваний, как системная красная волчанка, повышает вероятность стероидного АВН. Исследования указывают на то, что развитие АВН у многих пациентов обусловлено наличием у них либо тромбофилии, либо гипофибронолиза, что приводит к тромботической окклюзии венозного оттока из кости, понижению артериальной перфузии и последующему инфаркту кости.

3. Атеросклероз. ГК усиливают воздействия многих факторов, которые ассоциируются с атеросклерозом, в том числе артериальной гипертензии, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, гиперлипидемии и ожирения по мужскому типу. Неудивительно поэтому, что у пациентов, принимающих ГК, повышен риск атеросклероза. Не получавшие лечения пациенты с болезнью Кушинга в четыре раза чаще умирают от сердечно-сосудистых осложнений, в том числе ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и инфаркта Факторы риска атеросклероза сохраняются как минимум в течение пяти лет после нормализации уровня кортизола в сыворотке, вышесказанное относится и к пациентам, получающим лечение по поводу хронической болезни Кушинга.

4. Угнетение системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Система гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) быстро угнетается после начала терапии ГК. Однако если терапия ограничена 1-3 неделями, функции системы ГГН быстро восстанавливаются. Более длительная ежедневная терапия ГК вызывает угнетение системы ГГН вплоть до одного года после прекращения терапии. К симптомам угнетения надпочечников относятся летаргия, слабость, тошнота, анорексия, лихорадка, ортостатическая гипотензия, гипогликемия и потеря веса.

Существует также синдром отмены стероидов, при котором пациенты испытывают симптомы недостаточности надпочечников, несмотря на явно нормальный уровень ответа кортизола на АКТГ. Симптомы обычно включают анорексию, летаргию, недомогание, тошноту, потерю веса, десквамацию кожи, головную боль и лихорадку. Реже отмечаются рвота, миалгии и артралгии. Такие пациенты приспособились к высоким уровням ГК, и их симптомы исчезают после возобновления приема глюкокортикоидных препаратов. Эта проблема решается путем медленного понижения дозы ГК, часто на 1 мг преднизолона каждые несколько недель.

5. Психиатрические эффекты. Изменения настроения и когнитивных способностей зависят от дозы и могут развиться вскоре после начала приема глюкокортикоидов. Гипомания и мания относятся к самым распространенным симптомам, возникающим рано, но длительное применение чаще ассоциируется с депрессией. Антипсихотики, антиконвульсанты и антидепрессанты могут помочь нормализовать изменения настроения, хотя контролируемых исследований не проводилось.

6. Взаимодействие с другими лекарствами. ГК вызывают ряд важных лекарственных взаимодействий. В частности, барбитураты, фентоин и рифампин, которые индуцируют микросомальные ферменты печени, могут ускорять метаболизм глюкокортикоидов, а такие препараты, как холестирамин, холестипол и антациды нарушают их абсорбцию. ГК уменьшают уровень салицилатов в сыворотке и поэтому для антикоагуляции требуется более высокая доза варфарина.

7. Иммунологические побочные эффекты. ГК нарушают реакции гиперчувствительности замедленного типа, поскольку ингибируют лимфоциты и лейкоциты. Преднизон в ежедневной дозе 15 мг и выше подавляет реакцию на туберкулин, хотя для ингибиции ответа на туберкулин при пероральном приеме преднизона в дозе 40 мг/день требуется 13,6 дней. Таким образом, даже в ситуациях, требующих немедленного приема преднизона, можно одновременно проводить тест на туберкулин и тестирование на анергию. В целом повышение заболеваемости инфекциями объясняется как влиянием ГК, так и иммунологическими изменениями, связанными с основным заболеванием.

8. Особенности приема в период беременности и кормления грудью (лактации). ГК проникают через плаценту, но не являются тератогенными. Младенцы, рожденные от матерей, получавших ГК во время беременности, и младенцы, которых кормят матери, получающие ГК, должны контролироваться на угнетение функции надпочечников и задержку роста. Исходя из опытов над животными, имеются некоторые опасения по поводу влияния ГК на низкий вес при рождении и когнитивные способности в детском возрасте.

9. Специфические проблемы у детей. У детей ГК вызывают задержку роста и ранний остеопороз. Причиной задержки роста является прямое влияние на клеточный метаболизм, воздействие на метаболизм кальция и фосфора и уменьшение секреции гормона роста при угнетении формирования костного мозга. Применение схем приема ГК через день необязательно предотвращает задержку роста. Недавние исследования показывают, что замещение человеческого гормона роста оказывает значительное воздействие на рост, а также на недостаток массы тела.

Остеопороз. Внимание к профилактике остеопороза приобретает все большее значение, поскольку становятся доступными более современные методы терапии, которые могут сдерживать потерю костной ткани. В качестве терапий первой линии подходят добавки кальция и витамина D, замещение половых гормонов, лечебная физкультура и ограничение поступления натрия. Костную массу у пациентов, получающих длительное лечение ГК в средней дозе 15 мг/день, помогает сохранить прием кальция и витамина D, но в комбинации, а не одного кальция.73,74 Пациенты, принимающие ГК, должны получать элементный кальций в дозе 1500 мг/день и витамин D2 в дозе 400 единиц два раза в день. Можно принимать активированные формы (альфакальцидиол, 1 мкг/день или кальцитриол 0,5-1,0 мкг/день), но при этом требуется более частый контроль гиперкальциурии и гиперкальцемии. Добавки кальция и витамина D не должны получать пациенты с нефролитиазом в анамнезе. У пациентов, принимающих кальций и витамин D₂, необходимо контролировать уровни кальция в сыворотке и в суточной моче каждые три месяца и каждый раз, когда дозировку ГК существенно изменяют. Если уровень кальция в моче превышает 250-350 мг/дл, добавка 12,5-25,0 мг/день тиазида уменьшает выделение кальция почками. Если тиазид не добавляют, следует отрегулировать добавки кальция и витамина D.

Атеросклероз. Артериальное давление, сывороточные липиды и уровни глюкозы необходимо периодически контролировать. При отклонениях в параметрах следует, по мере необходимости, изменить диету и медикаментозные назначения. Необходимо убедить курящих пациентов отказаться от курения. Поскольку женские половые гормоны защищают от развития атеросклероза, гормонозаместительная терапия целесообразна для принимающих ГК женщин в постменопаузе. Однако последние данные указывают на то, что состояние женщин с уже развившимся атеросклерозом при проведении гормонозаместительной терапии фактически ухудшается. Так у пациенток, получавших комбинацию эстрогена/прогестина в первый год после инфаркта миокарда, отмечалось 58% возрастание симптомов ишемической болезни сердца. Если у пациентов отмечаются повышенные уровни холестерина или триглицеридов при приеме ГК, можно применить новые подходы к лечению с помощью новейших статинов, которые влияют на развитие атеросклероза и предотвращают инфаркт миокарда.

Пациентов необходимо лечить или отправить на лечение на основании инструкций, которые подчеркивают важность оценки риска атеросклероза. Эти инструкции рекомендуют проводить терапию, если у пациента уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), выше 160 мг и менее двух факторов риска коронарной болезни сердца (высокий холестерин ЛПНП, курение, гипертензия, диабет, мужской пол, семейный анамнез раннего заболевания сердца), если уровни холестерина ЛПНП боле 130 мг/дл при наличии двух и более дополнительных факторов риска сердечного заболевания, и если уровни холестерина ЛПНП выше 100 мг/дл у пациента с установленным заболеванием коронарных артерий. Уровни холестерина липопротеинов высокой плотности ниже 35 мг/ дл независимо предсказывают повышенную смертность вследствие коронарной болезни сердца и должны приниматься во внимание при выборе терапевтических решений. Несколько испытаний показали уменьшение как коронарной болезни сердца, так и общего уровня смертности при терапии статином. Пациентам следует дополнить свою диету фолатами и витамином В6, чтобы контролировать любое возрастание показателя гомоцистеина.

Аваскулярный некроз. Раннее обнаружение аваскулярного некроза (АВН) имеет большое значение и может предотвратить развитие дегенеративных изменений суставов, при которых может потребоваться их замена. У 20% пациентов с АВН при рентгенографии изменений не выявляется. Сканирование костей и МРТ являются более чувствительными методиками обнаружения АВН. Пациентов следует регулярно спрашивать о болях и ограничении подвижности в суставах. Если отмечаются отклонения, проводят сканирование костей или МРТ. При обнаружении АВН хирург-ортопед с опытом раннего вмешательства методом стержневой декомпрессии может помочь остановить прогресс заболевания. У пациентов с АВН повышен риск поражения других суставов. При развитии АВН в деструктивное заболевание суставов может потребоваться их хирургическое замещение.

ж) Список использованной литературы:
1. Rhen Т, Cidlowski JA: Antiinflammatory action of glucocorticoids — New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 353:1711, 2005
2. Richter В et al: Glucocorticoid withdrawal schemes in chronic medical disorders. A systematic review. Endocrinol Metab Clin North Am 31:751, 2006.
3. Yong SL et al: Supplemental perioperative steroids for surgical patients with adrenal insufficiency. Cochrane Database Syst Rev (4): CD005367, 2009.
4. Ton FN et al: Effects of low-dose prednisone on bone metabolism. JBone Miner Res 20:464,2005.
5. Grote FK et al: Growth hormone treatment in children with rheumatic disease, corticosteroid induced growth retardation, and osteopenia. Arch Dis Child 91 (1):56, 2006.
6. de Nijs RN et al: Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: A review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int 15:589, 2004.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм действия дапсона"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.8.2019