Механизмы канцерогенеза ВПЧ (вируса папилломы человека)

Подобно ситуации с РНК-вирусами, удалось идентифицировать несколько онкогенных ДНК-вирусов, вызывающих опухоли у животных. Наиболее интересны четыре типа ДНК-вирусов человека — HPV, EBV, вирус гепатита В (HBV), KSHV. Все эти вирусы ассоциируются со злокачественными новообразованиями человека.

Пятый — полиомавирус клеток Меркеля — был обнаружен в карциноме из клеток Меркеля. HCV не является ДНК-вирусом, однако участвует в развитии злокачественных опухолей.

Вирус папилломы человека. Известно по крайней мере 70 генетических типов HPV. Некоторые типы HPV (например, 1, 2, 4 и 7-й) ассоциируются с развитием в организме человека доброкачественных плоскоклеточных папиллом (бородавок, кондилом).

Канцерогенные типы HPV (например, 16-й и 18-й) участвуют в развитии определенного спектра новообразований, прежде всего плоскоклеточной карциномы шейки матки и аногенитальной области. Таким образом, рак шейки матки — заболевание, передающееся половым путем, вызванное трансмиссией HPV. Кроме того, по крайней мере 20% злокачественных опухолей орофарингеальной зоны также связаны с HPV. В отличие от цервикальных опухолей остроконечные бородавки вызываются HPV 6-го и 11-го типов и имеют небольшой злокачественный потенциал.

Интересно, что геном HPV, ассоциированный с доброкачественными бородавками, находится в неинтегрированной с ДНК организма-хозяина эписомальной форме, в то время как при злокачественных опухолях геном HPV интегрирован с геномом организма-хозяина. Это позволило выдвинуть предположение, что для злокачественной трансформации интеграция вирусной ДНК в геном организма-хозяина обязательна.

Как и при инфекции HTLV-1, сайты интеграции с вирусной ДНК на хромосомах организма-хозяина расположены беспорядочно, но картина интеграции клональная. Клетки с интегрированной в геном вирусной ДНК имеют более выраженную геномную нестабильность. Более того, поскольку сайты интеграции имеют беспорядочное расположение, не существует стойкой взаимосвязи с протоонкогенами организма-хозяина. При интеграции вирусной ДНК происходит прерывание работы рамки считывания Е1/Е2, что приводит к потере вирусного репрессора Е2 и усилению экспрессии онкопротеинов Е6 и Е7.

Канцерогенез HPV
Действие белков HPV Е6 и Е7 на клеточный цикл.
Е6 и Е7 усиливают деградацию р53, блокируют апоптоз и снижают активность ингибитора клеточного цикла р21.
Е7 связывается с р21 и предотвращает ингибирование комплекса циклин D-CDK4; Е7 может соединяться с RB, снимая ограничения с клеточного цикла.
Суммарный эффект белков HPV Е6 и Е7 — блокирование апоптоза, снятие ограничений к клеточной пролиферации.
CDK — циклин-зависимые киназы; HPV — вирус папилломы человека; RB — ретинобластома.

Онкогенный потенциал HPV связан с продуктами двух ранних вирусных генов — Е6 и Е7. Они взаимодействуют с множеством регулирующих рост белков, протоонкогенов и генов-супрессоров злокачественных опухолей. Белок Е7 связывается с белком RB и высвобождает факторы транскрипции E2F, которые в норме секвестрируются RB, способствуя прохождению клетки через митотический цикл.

Интересно, что белок Е7 канцерогенных типов HPV имеет более высокое сродство к RB по сравнению с белком Е7 HPV низкого канцерогенного риска. Белок Е7 также инактивирует CDKI р21 и р27. Белки Е7 канцерогенных типов HPV 16, 18 и 31-го также связывают и, по-видимому, активируют циклины Е и А. Белок Е6 оказывает дополнительные эффекты. Он связывается с р53 и вызывает деградацию р53 и ВАХ (проапоптотозного члена семейства Вс1-2), опосредуя активацию теломеразы. По аналогии с Е7 белок Е6 канцерогенных типов HPV обладает более высоким сродством к р53 по сравнению с белком Е6 HPV низкого канцерогенного риска.

Интересно, что взаимодействие Е6 и р53 может помочь распутать ситуацию с полиморфизмами генов и факторами риска рака шейки матки. Полиморфизм р53 у человека проявляется на уровне 72-й аминокислоты, где располагается остаток пролина или аргинина. Вариант белка р53 Arg72 более восприимчив к деградации под действием Е6. Неудивительно, что инфицированные индивиды с полиморфизмом Arg72 с большей вероятностью заболевают карциномой шейки матки.

Таким образом, инфицирование канцерогенными типами HPV модулирует утрату генов-супрессоров опухолей, активирует циклины, блокирует апоптоз и препятствует старению клеток. Очевидно, что многие признаки злокачественных опухолей индуцируются действием белков HPV.

Первенство инфицирования HPV в этиологии рака шейки матки подтверждается эффективностью анти-HPV вакцины для предупреждения рака шейки матки. Тем не менее для канцерогенеза только инфицирования HPV недостаточно. Например, при трансфекции (в пробирке) ДНК HPV 16, 18 или 31-го типа в человеческие кератиноциты клетки иммобилизуются, но не формируют опухолей у экспериментальных животных.

Котрансфекция мутантным геном RAS приводит к полной злокачественной трансформации. Эти данные позволяют предположить, что HPV действует совместно с другими экологическими факторами. К этим факторам относят курение сигарет, сосуществующую микробную инфекцию, недостаточное питание, гормональные нарушения, участвующие в патогенезе рака шейки матки. Организм большинства инфицированных женщин избавляется от HPV-инфекции с помощью иммунных механизмов, но другим это не удается по неизвестным причинам.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы канцерогенеза вируса Эпштейна-Барр (EBV)"

Оглавление темы "Канцерогенез":
  1. Механизмы радиационного канцерогенеза
  2. Механизмы РНК-вирусного канцерогенеза
  3. Механизмы канцерогенеза ВПЧ (вируса папилломы человека)
  4. Механизмы канцерогенеза вируса Эпштейна-Барр (EBV)
  5. Механизмы канцерогенеза вирусов гепатита В и С
  6. Механизмы канцерогенеза H.pylori (Helicobacter pylori)
  7. Механизмы противоопухолевого иммунитета
  8. Опухолевые антигены и их характеристика
  9. Механизмы клеточного иммунитета против опухоли
  10. Механизмы ухода опухоли от иммунной защиты
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.