Механизмы канцерогенеза вируса Эпштейна-Барр (EBV)

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) является членом семейства герпес-вирусов и вовлечен в патогенез нескольких злокачественных опухолей человека: африканской формы лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы у пациентов со СПИДом и другими формами иммуносупрессии (особенно получавших иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов), лимфом, подобных лимфоме Ходжкина, назофарингеальной карциномы, некоторых форм карцином желудка, редких форм Т-клеточных лимфом, а также лимфом из NK-клеток.

За исключением назофарингеальной карциномы, все перечисленные новообразования — В-клеточные опухоли (они описаны в других главах книги, здесь будут рассмотрены только вопросы их связи с EBV).

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) инфицирует В-клетки и, возможно, эпителиальные клетки ротоглотки. EBV прикрепляется к рецепторам CD21 лимфоцитов, и развивается латентная инфекция В-клеток. Это означает, что репликация вируса отсутствует, но В-клетки с латентной EBV-инфекцией становятся иммортализованными и приобретают способность размножаться in vitro без ограничения.

Молекулярные механизмы пролиферации В-клеток достаточно сложны, но, как и при других вирусных инфекциях, она происходит с «похищением» нескольких нормальных сигнальных путей. LMP-1, один из генов EBV, выступает в роли онкогена. Экспрессия этого белка у трансгенных мышей вызывает развитие В-клеточных лимфом. LMP-1 ведет себя так же, как один из основных активных рецепторов CD40, воспринимающий сигнал от хелперных Т-клеток, стимулирующий пролиферацию В-клеток.

LMP-1 активирует сигнальные пути NF-кВ и JAK/STAT, стимулирует выживаемость и пролиферацию В-клеток, происходящую автономно в EBV-инфицированных В-лимфоцитах (без сигналов Т-клеток и других внешних сигналов). Одновременно LMP-1 предотвращает апоптоз, активируя Вс1-2. Таким образом, вирус использует активированные сигнальные пути нормальных В-клеток для увеличения пула клеток с латентной инфекцией.

Другой ген EBV, EBNA-2, кодирует ядерный белок, который имитирует постоянно активный рецептор Notch. EBNA-2 вызывает трансактивацию нескольких генов организма-хозяина, включая циклин D и семейство протоонкогенов src. Кроме того, геном EBV содержит вирусный цитокин vIL-10, заимствованный из генома организма-хозяина. Данный вирусный цитокин может препятствовать активации Т-клеток макрофагами и моноцитами и нужен для EBV-зависимой трансформации В-клеток.

У иммунологически здоровых людей EBV-управляемая поликлональная пролиферация В-клеток in vivo находится под контролем, и у человека или возникает бессимптомное заболевание, или развивается самокупиру-емый эпизод инфекционного мононуклеоза. Уклонение от иммунного ответа, вероятно, является ключевым звеном в EBV-опосредованном онкогенезе.

Лимфома Беркитта — это В-клеточная лимфома, наиболее частая опухоль у детей в Центральной Африке и Новой Гвинее. Морфологически идентичную спорадическую лимфому регистрируют повсеместно. Отмечается стойкая взаимосвязь между инфекцией EBV и развитием лимфом:
- в эндемичных районах опухолевые клетки в более 90% случаев содержат геном EBV;
- 100% пациентов имеют повышеный титр специфических антител к антигенам капсида вируса;
- титр специфических антител к антигенам капсида вируса коррелирует с риском развития опухоли.

Хотя вирус Эпштейна-Барр (EBV) является причиной лимфомы Беркитта, некоторые наблюдения заставляют предположить участие и других факторов:
- EBV-инфекция не ограничивается только теми районами, где обнаруживается лимфома Беркитта, вирус убиквитарен и инфицирует людей по всему миру, у которых возникает бессимптомное заболевание;
- геном EBV выявляют только у 15-20% пациентов с лимфомой Беркитта, возникающей вне Африки;
- отмечаются значительные различия в структуре вирусных генов, экспрессируемых в EBV-трансформированных (но не опухолевых) В-клеточных линиях и клетках лимфомы Беркитта. Важно, что клетки лимфомы Беркитта не экспрессируют LMP-1, EBNA-2, а также белки EBV, заставляющие В-клетки расти, и делают их иммортализованными.

Развитие лимфомы Беркитта
Возможное развитие лимфомы Беркитта, индуцированной вирусом Эпштейна-Барр (EBV)

Каким же образом вирус Эпштейна-Барр (EBV) вносит свой вклад в генез эндемической лимфомы Беркитта? Возможный сценарий представлен на рисунке выше. В странах, эндемичных по лимфоме Беркитта, сопутствующие инфекции, например малярия, ослабляют иммунную компетенцию и поддерживают пролиферацию В-клеток. И хотя Т-клеточный иммунитет, направленный против антигенов EBV (EBNA-2 и LMP-1), элиминирует большинство инфицированных В-клеток, но остается немного клеток с нарушением экспрессии этих иммуногенных антигенов.

Такие клетки выживают даже при нормально функционирующей иммунной системе. Клетки лимфомы могут происходить из данной популяции клеток при условии накопления в них дополнительных специфических мутаций, например активации онкогена с-MYC. Следует отметить, что в неэндемичных районах 80% опухолей не содержат генома EBV, но во всех опухолях есть транслокация t(8; 14) или другие транслокации, приводящие к активации онкогена с-MYC.

Это позволяет предположить, что неафриканские лимфомы развиваются с использованием тех же сигнальных путей, хотя в качестве инициатора выступает не EBV.

Следует отметить, что вирус Эпштейна-Барр (EBV) не исполняет роль прямого онкогена в патогенезе лимфомы Беркитта, а действует, скорее, как поликлональный В-клеточный митоген, подготавливающий транслокацию t(8;14) и накопление других мутаций, что освобождает клетку от регулирующих рост воздействий. У здоровых индивидов EBV-инфекция контролируется эффективным иммунным ответом, направленным против вирусных мембранных антигенов, поэтому большинство инфицированных лиц не имеют клинических проявлений заболевания или у них возникает локальная форма болезни в виде инфекционного мононуклеоза. В эндемичных по лимфоме Беркитта регионах Африки кофакторы, роль которых изучена недостаточно (например, хроническая малярия), могут способствовать приобретению генетических аномалий, например транслокации t(8;14), ведущих к трансформации клеток.

Роль вируса Эпштейна-Барр (EBV) при В-лимфомах у лиц с иммуносупрессией более понятна. У некоторых пациентов со СПИДом и лиц, получающих длительную иммуносупрессивную терапию для предотвращения отторжения трансплантата, развиваются множественные В-клеточные опухоли в лимфоидной ткани или ЦНС. В момент возникновения эти опухоли являются поликлональными новообразованиями, но могут превратиться в моноклональные. Опухоли у лиц с иммуносупрессией экспрессируют LMP-1 и EBNA-2, которые распознаются цитотоксическими Т-клетками.

Такие потенциально летальные пролиферации могут быть подавлены при условии восстановления иммунного статуса реципиента, что, например, происходит при отмене приема цитостатических лекарственных средств.

Назофарингеальная карцинома также связана с EBV-инфекцией. Опухоль эндемична в Южном Китае, некоторых районах Африки и среди эскимосов Арктики. В отличие от лимфомы Беркитта в 100% назофарингеальных карцином, возникших в самых разных частях света, обнаруживается ДНК EBV. Вирусная интеграция носит клональный характер, это исключает возможность того, что EBV-инфицирование произошло после развития опухоли. Титр антител к антигенам капсида вируса значительно повышен, а у заболевших в эндемичных регионах уровень IgA-антител повышен до клинических проявлений опухоли. Уровень корреляции в 100% между EBV-инфекцией и развитием назофарингеальной карциномы свидетельствует о роли EBV в генезе опухоли, но в то же время ограниченное географическое распределение опухоли показывает, что на ее развитие также влияют генетические особенности или факторы окружающей среды либо и то и другое.

LMP-1 экспрессируется в эпителиальных клетках опухоли и активирует сигнальный путь NF-кВ. Кроме того, LMP-1 вызывает экспрессию таких проангиогенных факторов, как VEGF, FGF-2, ММР-9 и СОХ-2, способствующих онкогенезу.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы канцерогенеза вирусов гепатита В и С"

Оглавление темы "Канцерогенез":
  1. Механизмы радиационного канцерогенеза
  2. Механизмы РНК-вирусного канцерогенеза
  3. Механизмы канцерогенеза ВПЧ (вируса папилломы человека)
  4. Механизмы канцерогенеза вируса Эпштейна-Барр (EBV)
  5. Механизмы канцерогенеза вирусов гепатита В и С
  6. Механизмы канцерогенеза H.pylori (Helicobacter pylori)
  7. Механизмы противоопухолевого иммунитета
  8. Опухолевые антигены и их характеристика
  9. Механизмы клеточного иммунитета против опухоли
  10. Механизмы ухода опухоли от иммунной защиты