Механизмы РНК-вирусного канцерогенеза

Установлено, что многие ДНК- и РНК-содержащие вирусы вызывают развитие опухолей у различных животных — от лягушек до приматов. Однако в ходе исследований удалось проследить связь злокачественных опухолей у человека только с несколькими вирусами. Далее обсудим вирусы, а также рассмотрим роль Н. pylori в развитии рака желудка.

Вирус Т-клеточной лейкемии человека типа 1. Исследование онкогенных ретровирусов животных заложило основы представления о генетической причине вирусного канцерогенеза, однако убедительные доказательства онкогенности удалось получить только для вируса Т-клеточной лейкемии человека типа 1 (HTLV-1).

HTLV-1 связан с Т-клеточной лейкемией/лимфомой, регистрируемой в некоторых областях Японии и странах Карибского бассейна, а также возникающей спорадически и в других регионах, включая США. Подобно ВИЧ, HTLV-1 обладает тропностью к Т-лимфоцитам CD4+, и именно поэтому злокачественной трансформации подвергается популяция Т-клеток (представляющая собой мишень для вируса).

Вирус передается от человека к человеку через инфицированные Т-клетки при половых контактах, переливании продуктов крови или во время грудного вскармливания. Лейкемия развивается только у 3-5% инфицированных лиц в возрасте 40-60 лет после длительного инкубационного периода.

Итак, для развития лейкемии необходимо инфицирование Т-лимфоцитов HTLV-1, но молекулярные механизмы, принимающие участие в злокачественной трансформации клеток, пока не ясны. HTLV-1 не содержит вирусного онкогена и в отличие от ретровирусов животных не имеет сайта интеграции, расположенного обычно рядом с протоонкогеном. В клетках лейкемии происходит клональная интеграция вируса.

Другими словами, расположение сайта интеграции вируса в хромосомах организма-хозяина разнообразно (ДНК вируса обнаруживается в разных участках генома различных опухолей), но во всех клетках конкретной опухоли сайты интеграции идентичны. Этого не происходит, если HTLV-1 является лишь «попутчиком» опухоли, который инфицирует клетки после трансформации.

В геноме HTLV-1 есть гены gag, pol, env и длинный концевой повтор, типичный для других ретровирусов, но в отличие от других вирусов лейкемий у HTLV-1 есть уникальная область, названная tax. Похоже, что неизвестные стороны активности вируса связаны именно с геном tax. Белковый продукт этого гена необходим для репликации вируса, т.к. стимулирует транскрипцию вирусной мРНК, воздействуя на длинный концевой повтор 5'.

Установлено, что белок Tax также может активировать транскрипцию ряда генов клеток организма-хозяина, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку Т-клеток. Среди таких генов следует назвать немедленно реагирующий ген FOS, гены IL-2 и его рецептора, а также фактора миелоидного роста (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора роста). Кроме того, белок Tax инактивирует ингибитор клеточного цикла pl6/INK4a и активирует циклин D, нарушая регуляцию клеточного цикла.

Белок Tax активирует NF-kB, регулирующий семейство генов, включая гены выживания/антиапоптозные гены. Другим механизмом, с помощью которого белок Tax может способствовать злокачественной трансформации, является геномная нестабильность. В последних исследованиях выявили, что белок Tax имеет отношение к функции восстановления ДНК и ингибирует ATM-регулируемую точку контроля, активирующуюся при повреждении ДНК.

Развитие Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых идет следующим образом. HTLV-1 вызывает незлокачественную поликлональную пролиферацию под действием Tax. В пролиферирующих Т-клетках возрастает риск мутаций и возникает геномная нестабильность, что приводит к накоплению мутаций и хромосомных аномалий и появлению моноклона трансформированных Т-клеток. Опухолевые клетки реплицируются независимо от влияний IL-2 и содержат молекулярные и хромосомные аномалии.

Молекулярные основы канцерогенеза

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы канцерогенеза ВПЧ (вируса папилломы человека)"

Оглавление темы "Канцерогенез":
  1. Механизмы радиационного канцерогенеза
  2. Механизмы РНК-вирусного канцерогенеза
  3. Механизмы канцерогенеза ВПЧ (вируса папилломы человека)
  4. Механизмы канцерогенеза вируса Эпштейна-Барр (EBV)
  5. Механизмы канцерогенеза вирусов гепатита В и С
  6. Механизмы канцерогенеза H.pylori (Helicobacter pylori)
  7. Механизмы противоопухолевого иммунитета
  8. Опухолевые антигены и их характеристика
  9. Механизмы клеточного иммунитета против опухоли
  10. Механизмы ухода опухоли от иммунной защиты