Схема образования опухолевых клеток - онкогенеза

Деление клеток в нормальных условиях строго детерминируется факторами роста в соответствии с имеющимися потребностями. Факторы роста активируют тирозинкиназы. Остатки фосфотирозина связываются с адаптерными белками (GRB2) и SOS-фактором обмена ГДФ/ГТФ. Этот комплекс активирует малый G-белок Ras.

Последний при посредстве серин/треонинкиназы Raf стимулирует митоген-активированный каскад протеинкиназ (каскад МАРК), тем самым активируя транскрипцию факторов, инициирующих экспрессию генов, которые необходимы для деления клеток, например Fos, Jun, Мус, Myb, Rel, E2F и DP1. Экспрессия Мус в дальнейшем стимулируется β-катенином.

Гормоны щитовидной железы связываются с ядерными рецепторами (ErbА), комплекс гормон — рецептор аналогичным образом усиливает экспрессию гена и деление клеток. Поглощение питательных веществ и пролиферация клеток в дальнейшем стимулируются киназой mTOR.

Факторы, ингибирующие рост, в норме подавляют избыточное деление клеток. Они начинают действовать, например когда клетка содержит поврежденную ДНК и ее деление приведет к появлению дефектных дочерних клеток. Так, белок ретинобластомы (Rb) связывается с факторами E2F и DP1 и инактивирует их.

RAS в онкогенезе - развитии опухоли

В свою очередь, активность Rb подавляется комплексом, состоящим из циклина Е и киназы CDK2 (E-CDK2), а также комплексом из циклина D и киназы CDK4 (D-CDK4). Аналогичным образом E-CDK2 и D-CDK4 усиливают деление клеток. Их действие блокируется белком р21, который экспрессируется под влиянием фактора транскрипции р53, подавляющего деление клеток.

Экспрессия некоторых факторов роста ингибируется регулятором транскрипции WT1 (в определенной степени через р53). Разрушение Р-катенина инициируется связыванием с комплексом белков, состоящим из vHL, АРС и GSK-Зβ. Инактивация mTOR осуществляется комплексом, состоящим из туберина и гамартина. В дальнейшем клеточная пролиферация ингибируется рецептором Са2+.

Онкогены могут возникать из-за мутаций в генах, регулирующих пролиферацию. Продукты онкогенеза — онкобелки — активны даже в отсутствие физиологических стимуляторов и могут инициировать пролиферацию клеток независимо от физиологических факторов роста. Примеры онкобелков (фиолетовые прямоугольники):
- факторы роста, продуцируемые опухолевыми клетками и аутокринно стимулирующие их собственное деление (например, Sis); - рецепторы гормонов щитовидной железы (ErbА); рецепторы факторов роста (например, ErbB, Fms); - тирозинкиназы (например, АЫ, Src, Fes); - малые G-белки (Ras);
- сериновые/треониновые киназы (например, Raf, Mos);
- факторы транскрипции (Fos, Jun, Мус, Myb, Rel).

Один из примеров: инактивация Ras ускоряется белком-активатором ГТФазы (GAP). Вследствие мутации Ras может оказаться нечувствительным к GAP и оставаться активным.

Схема онкогенеза - развития опухоли

Опухоли могут развиваться под воздействием дефектных белков — ингибиторов пролиферации Так, утрата Rb (ретинобластома) или р53 (синдром Ли—Фраумени) усиливает неконтролируемое деление клеток. Более того, генетические дефекты WT1 (опухоль Вильмса), vHL (болезнь Гиппеля— Линдау), АРС (семейный аденоматозный полипоз толстой кишки), туберина (туберозный склероз) и PTEN (например, опухоли молочной железы) повышают риск развития опухоли.

Мутации могут вызываться химическими канцерогенами или радиацией, при этом нарушение процессов репарации ДНК благоприятствует появлению мутаций. Клетки особенно чувствительны к мутациям во время митоза, т. е. пролиферирующие ткани (например, воспаленные или поврежденные) чаще подвергаются мутациям по сравнению с полностью дифференцированными.

Онкогенные мутации могут наследоваться. Онкогенез может инициироваться вирусами. Злокачественному перерождению может способствовать инактивация (Rb, р53) или активация (например, Bcl-2) специфических белков макроорганизма.

Единичной мутации недостаточно для развития опухоли; для того чтобы обычная клетка трансформировалась в опухолевую, должно произойти несколько мутаций. Опухолевые промоторы (например, форболовые эфиры) усиливают репликацию мутировавших клеток и тем самым способствуют развитию опухолей, хотя сами по себе мутаций не вызывают.

Схема онкогенеза - образования опухолей

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Схема влияний опухоли на организм - паранеопластических синдромов"

Оглавление темы "Патофизиология в схемах":
  1. Физиология роста клетки и ее адаптации
  2. Схема внутриклеточной передачи сигнала и его нарушений
  3. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3-киназа) зависимая передача сигнала
  4. Схема механизма некроза клетки
  5. Схема механизма апоптоза клетки
  6. Схема образования опухолевых клеток - онкогенеза
  7. Схема влияний опухоли на организм - паранеопластических синдромов
  8. Схема регуляции старения организма человека и длительности его жизни
  9. Схема повышения температуры тела - лихорадки
  10. Схема перегревания организма (теплового удара) и злокачественной гипертермии