В настоящее время появляются сообщения о том, что соединения, включающие изотиоцианатную группировку, могут быть использованы как ацилирующие лиганды не ГАМК-ергических рецепторов. В частности, аналоги 1-[1-(2-тиенил)циклогексил]-пиперидина необратимо связывались с т.н. 'фенциклидиновыми" рецепторами. Изотиоцианатные производные арил-1,4-диалкилпиперазина ацилировали места специфического связывания кокаина.

В упоминавшейся уже лаборатории химии и токсикологии пестицидов Калифорнийского университета синтезированы и изучены фотоаффинные лиганды хлор-ионных каналов. Они образуют прочную ковалентную связь с белком ионофора после воздействия ультрафиолетовых лучей.
В перечисленных работах, к сожалению, не приводятся сведения о токсичности ацилирующих лигандов и характере клинической картины отравлений.

Особый интерес представляет норборнан [2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6- дихлорнорбернан] - один из самых токсичных судорожных ядов, созданных человеком. Синтезирован в начале 80-ых годов в США. По фамилии одного из создателей норборнан иногда называют веществом Мидлтона.

Исследования, проведенные под руководством профессоров С.И.Локтионова и М.Б.Предтеченского, показали, что норборнан вызывает клонико-тонические судороги у экспериментальных животных через несколько часов с момента введения. При этом не выявлено существенных видовых различий в чувствительности к яду.

Токсичность конвульсанта мало зависела от пути введения. Препарат практически не обладал антихолинэстеразной активностью. Изменение электрокортикограммы крыс, отравленных норборнаном в дозах 4-8 ЛД50, в предсудорожном периоде состояли в увеличении амплитуды в низкочастотной области спектра, тогда как при воздействии ФОС в этот момент отмечалась десинхронизация ЭЭГ. Судорожный период интоксикации характеризовался отчетливой фазностью течения. В момент развития судорог наблюдались увеличение амплитуды ЭЭГ, повышение уровня общего ацетилхолина в головном мозге, тахикардия, уменьшение минутного объема кровообращения. В межприступный период отмечались снижение биоэлектрической активности головного мозга, нормализация содержания ацетилхолина, урежение частоты пульса и усиление сердечной деятельности. Подобная фазность в течении интоксикации не характерна для ФОС.

Е.В.Семенов и соавторы в опытах in vitro показали, что норборнан в наномолярных концентрациях угнетал стимулируемый ГАМК захват радиоактивного хлора синаптосомами больших полушарий крыс. Это позволяет отнести данный яд к ГАМК-литикам.

Н.Н.Пшенкина и соавторы в экспериментах на кошках и крысах установили, что в период судорожной активности, вызванной норборнаном, происходит повышение содержания цГМФ в мозжечке. Этот результат является косвенным доказательством угнетения ГАМК-ергических нейромедиаторных систем указанной структуры. К примеру, в предсудорожном периоде интоксикации блокаторами хлор-ионных каналов линданом и пикротоксином в мозжечке мышей отмечалось многократное повышение концентрации цГМФ, в то время как стрихнин (блокатор глициновых рецепторов) в тех же условиях не влиял на уровень нуклеотида.

Итак, есть основания предполагать, что норборнан является ГАМК-литиком, блокирующим хлорный ток нейрональных мембран, однако прямые доказательства способности яда связываться с белком ионофора отсутствуют. Имеющиеся экспериментальные данные не позволяют объяснить особенности интоксикации норборнаном: медленное развитие и низкую эффективность противосудорожных средств.

Методом радиолигандного анализа оценивали способность ГАМК-литиков норборнана, т-бутилбициклофосфата(т-БЦФ), пикротоксина и тетраметилендисульфотетрамина (дисульфотетраазаадамантан, TETS, ДСТА) влиять на специфическое связывание 3Н-третбутилбициклоортобензоата (ТВОВ) и S-третбутилбициклофосфоротионата (TBPS) с синаптическими мембранами мозга крыс.

Все конвульсанты эффективно блокировали связывание 3Н-ТВОВ (IC50 для норборнана и ДСТА составила, соответственно, 46 и 700 нМ). "Классический" блокатор хлор-ионного Канала пикротоксин в этом отношении был менее эффективен, ICso=5000 нМ. Высокое сродство к белку ионофора выявлено у t-БЦФ, ICso=72 нМ.

Выраженное снижение связывания определялось также в опытах с 35S-TBPS. IC50 для норборнана составила 3,8 нМ, для ДСТА - 2800 нМ. Наши данные об угнетении дисульфотетрааэаадамантаном специфического связывания 35S-TBPS согласуются с результатами других исследователей. Нами установлено, что ДСТА является также активным блокатором связывания другого лиганда хлор-ионного канала - 3Н-ТВОВ.

- Читать далее "Эффекты норборнана. Физиология норборнана"