Оказалось, что агонисты ГАМКа рецепторов не влияют на связывание [N-метил-3Н]-метилфеназепама. Связывание же 3Н-диазепама усиливалось в присутствии ГАМК и мусцимола. Это свидетельствует, что места связывания [N-метил-3Н]-метилфеназепама не модулируются участками рецептирования ГАМКа-агонистов. Установлено, что ингибирующая активность феназепама в отношении связывания [N-метил-3Н]-метилфеназепама в 8,5 раз превосходила таковую для диазепама. Анализ данных в координатах Лайнуивера-Бэрка показал, что оба бензо^иазепина конкурентно вытесняли меченый лиганд. Вместе с тем, можно предположить, что феназепам имеет большее сродство к участкам связывания [N-метил-3Н]-метилфеназепама.

Таким образом, [N-метил-3Н]-метилфеназепам имел более высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам в сравнении с "традиционным" лигандом 3Н-диазепамом. Места связывания [N-метил-3Н]-метилфеназепама не модулируются ГАМКа-агонистами и имеют большее сродство к феназепаму в сравнении с диазепамом.

Как уже отмечалось ранее, способность блокаторов хлорионного канала ГАМКа рецептора тормозить специфическое связывание 35S-TBPS и 3Н-ТВОВ коррелирует с их токсичностью. Имеет ли это место в случае норборнана? Для выяснения вопроса была изучена токсичность ГАМК-литиков и проведен корреляционный анализ связи полученных показателей с результатами РЛА.

Наибольшей токсичностью обладали норборнан, ДСТА и t-БЦФ. Не выявлено существенных различий в половой чувствительности грызунов к блокаторам хлор-ионных каналов. Крысы оказались более устойчивы в отношении всех изученных веществ.

Параллельно оценивали токсичность ДСТА для белых крыс-самок в процессе хранения суспензии яда (0°-4°С, в герметичной упаковке, суспензия приготовлена на ТВИН-80 и физ. растворе). Оказалось, что при данных условиях активность вещества мало изменялась (эксперименты выполнялись на протяжении 6 мес). В отдельной серии опытов выяснено, что токсичность ДСТА и норборнана для белых мышей-самцов при аналогичных условиях хранения ядов была стабильной в течение минимум 3-х месяцев. Это позволяет предположить, что норборнан и ДСТА являются достаточно стойкими соединениями.
Оказалось, что между двумя рассматриваемыми параметрами существует сильная прямая корреляционная связь.

Выше отмечалось, что норборнан относится к судорожным агентам медленного действия. Клиника отравления у крыс, получивших яд в дозе 2ЛД50, характеризовалась медленным развитием судорожного синдрома. В период между приступами судорог отмечались адинамия, пугливость животных. Судорожные приступы провоцировались громким звуком, ярким светом. Интенсивность судорог постепенно нарастала, приводя в конечном итоге «к развитию финального опистотонуса и гибели животных (приблизительно к исходу 6-го часа от начала интоксикации). Такой характер клиники отличается от действия "классических" ингибиторов хлорионных каналов пикротоксина и 2,6,7-триоксабициклооктанов.

Как известно, токсические эффекты этих ядов проявляются достаточно быстро. Возможно, причиной данного несоответствия является особый характер взаимодействия норборнана с белком хлор-ионофора.

- Читать далее "ГАМК-литики. Блокирование хлор-ионофора"