Агонисты дофаминовых рецепторов. Бромокриптин при Паркинсонизме.

Основным преимуществом АДАР является прямое влияние на ДА-рецепторы «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, которое не связано с превращением лекарственных препаратов в ДА. Типы ДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптической мембранах и разной чувствительностью (аффинитетом) к эндогенному ДА, ДА, синтезированному из леводопы, и АДАР. Рецепторы подтипа D2 локализуются на холинергических и ГАМКергических нейронах стриатума и дофаминергических нейронах черной субстанции.

Рецепторы D локализуются на стриарных нейронах, дающих проекции на ретикулярную часть черной субстанции. Функциональное различие D1 и D2-рецепторов подтверждается тем, что применение селективных агонистов и антагонистов этих рецепторов приводит к разным фармакологическим и физиологическим, в том числе моторным и поведенческим эффектам, при этом противопаркинсони-ческий эффект преимущественно связан со стимуляцией D2-рецепторов.

Первоначально АДАР использовали главным образом на поздней стадии БП: их добавление к леводопе позволяло уменьшить дозу последней и, благодаря этому, а также возможно благодаря их влиянию на кругооборот ДА, корригировать ряд побочных эффектов, уменьшать проявления клинического патоморфоза заболевания, связанного с длительным приемом препаратов леводопы (моторные флуктуации и дискинезии). Позднее агонисты ДА-рецепторов стали применять как монотерапию на начальных стадиях паркинсонизма.

Бромокриптин (парлодел) представляет собой полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина и является эффективным агонистом D2-peцепторов и умеренным антагонистом Dj-рецепторов. Быстро всасывается в кишечнике. Время полужизни в плазме составляет 7 часов, что в 4 раза продолжительнее времени полужизни чистой леводопы и в 2 раза — леводопы в сочетании с карбидопой. Индивидуальную дозу рекомендуют подбирать постепенно, начиная с 1/2 таблетки (1,25 мг) в день. Каждую неделю дозу увеличивают на 1/2 таблетки. Средняя суточная доза — 15—25 мг (в 2—3 приема).

дофаминовые рецепторы

Для монотерапии бромокриптином на начальной стадии предлагали малые дозы (менее 10 мг/день), средние (10—30 мг/день) и высокие (40 мг/день и выше). Малые дозы оказывали эффект, сопоставимый с эффектом препаратов леводопа/карбидопа только в течение 6 мес. Более пролонгированный сопоставимый эффект давали средние и высокие дозы (от 40 до 55 мг/день). D.B.Calne et al. (1984) считают, что адекватная доза бромокриптина зависит от тяжести заболевания, и высказывают сомнения в эффективности малых доз при любой степени тяжести. J.O.Rinne (1985) полагает, что малые и средние дозы могут быть эффективны только в виде дополнения к леводопе.

Комбинация с леводопой обычно оказывается более эффективной, чем монотерапия бромокриптином. Стабильный эффект прослеживается в течение 5 лет, причем моторные флуктуации и дискинезии наблюдаются реже, чем при монотерапии леводопой. Дополнение к леводопе бромокриптина в дозе 15—45 мг/сут приводит к существенному ослаблению симптомов паркинсонизма и позволяет у большинства больных снизить дозу леводопы на 10%. Хотя с течением времени эффективность бромокриптина, как правило, снижается, стабильное улучшение при сочетании леводопы и бромокриптина во многих случаях наблюдается в течение 2 лет и более.

M.M.Hoehn, R.Elton (1985) считают, что минимальная доза бромокриптина, которая при добавлении к леводопе улучшает двигательную активность, - 20 мг/день. При этом у 2/3 больных со 2-й и 3-й степенью тяжести по Хен и Яру наступает улучшение более, чем на 30%, такое улучшение у больных с 4-й степенью тяжести отмечено в 1/3 случаев. У больных уменьшается выраженность моторных флуктуации, увеличивается продолжительность периода «включения».

Анализ многочисленных работ показывает, что добавление к леводопе бромокриптина на поздней стадии БП: 1) вызывает увеличение фармакотерапевтического эффекта; 2) позволяет несколько снизить дозу леводопы, но не дает возможности полностью отказаться от ее приема; 3) уменьшает проявления моторных флуктуации и дискинезий; 4) не останавливает прогрессирования заболевания.

При приеме бромокриптина возможны те же побочные эффекты, что и при применении других дофаминергических средств — головокружение, дурнота, тошнота и рвота, ортостатическая гипотензия, чувство усталости, сонливость или бессонница, головная боль, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, ночные кошмары, дискинезий. Среди дискинезий наиболее часто отмечаются хореические гиперкинезы, дистония и миоклония «пика дозы». Бромокриптин по сравнению с леводопой чаще вызывал психические побочные эффекты (они обычно и служили причиной отмены бромокриптина), но реже — дискинезию. Реже встречаются признаки «эрготизма» — жгучие парестезии, эритромелалгия, «мраморная» окраска кожи ног, обострение стенокардии, язва желудка. Как и другие производные спорыньи, бромокриптин может также вызывать легочный и забрюшинный фиброз.

Обычно побочные эффекты уменьшаются или проходят при снижении дозы или отмене препарата. Побочные эффекты при добавлении бромокриптина к леводопе наблюдаются у 36% больных. У 15% больных побочные эффекты служат причиной отмены бромокриптина. Частота побочных эффектов возрастает с увеличением дозы бромокриптина. Побочные эффекты при сочетании малых доз бромокриптина с леводопой/карбидопой по данным некоторых авторов крайне редки даже при длительном лечении в течение 4—8 лет.

Перголид (пермакс) тоже представляет собой полусинтетическое производное эрголина. Но, в отличие от бромокриптина, он обладает свойствами не только агониста D2-рецепторов, но и агониста D1-рецепторов. Средняя терапевтическая доза составляет 1—5 мг/сут. Пик концентрации в плазме наблюдается в течение 1—3 часов после однократного приема препарата. Продолжительность его действия превышает продолжительность действия бромокриптина в 3 раза, достигая 15—42 ч. Более высокая продолжительность действия создает условия для более физиологической стимуляции дофаминовых рецепторов. Применение перголида у больных с ранней стадией БП приводит к существенному улучшению почти у половины больных, причем спустя 3 года улучшение сохранялось менее чем у трети больных.

Двойное слепое исследование, сравнивавшее эффективность перголида и бромокриптина, продемонстрировало примерно одинаковую эффективность обоих препаратов у больных на ранней стадии заболевания, но более высокую его эффективность в комбинации с леводопой, причем у половины больных первоначальное улучшение сохранялось более чем 3 года. Применение перголида в комбинации с леводопой позволило снизить дозу леводопы почти на 30%. Недавнее исследование показало, что перголид более эффективен, чем бромокриптин, и у больных на ранней стадии БП (Langtry H.D., Clissold S.P., 1990). Важной особенностью перголида является его положительное действие не только на дискинезий, вызванные леводопой, но и на спонтанные дистонии у больных БП, прежде всего дистонию стопы. Важно подчеркнуть, что реакция на АДАР у отдельных больных имеет индивидуальный характер: некоторые больные получают дополнительный эффект при переходе с бромокриптина на перголид, но некоторые — при обратном переходе. Основные побочные эффекты при приеме перголида: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, головокружение, ортостатическая гипотензия, ринит, астения, галлюцинации, нарушения сна, вазоспазм, эритромелалгия, забрюшинный и легочный фиброз.

- Читать далее "Эффективность бромокриптина. Каберголин при болезни Паркинсона."

Оглавление темы "Лечение болезни Паркинсона.":
1. Выбор оптимальной дозы противопаркинсонических препаратов. Кратность приема противопаркинсонических препаратов.
2. Комбинированное лечение Паркинсонизма. Адекватность терапии Паркинсонизма.
3. Побочные эффекты противопаркинсонических препаратов. Коррекция побочных эффектов противопаркинсонических препаратов.
4. Современные принципы лечения паркинсонизма. Холинолитики при Паркинсонизме.
5. Лечение препаратами амантадина. Принципы лечения препаратами амантадина.
6. Лечение препаратами леводопы. Применение леводопы при Паркинсонизме.
7. Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО при паркинсонизме.
8. Агонисты дофаминовых рецепторов. Бромокриптин при Паркинсонизме.
9. Эффективность бромокриптина. Каберголин при болезни Паркинсона.
10. Инвалидизация при болезни Паркинсона. Экспертиза трудоспособности при болезни Паркинсона.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: