Эпидемиология моногенных заболеваний. Распространенность моногенных болезней.

Понятие эпидемиологии заболеваний включает знание об их распространенности/частоте в разных регионах, а также механизмах, влияющих на эти показатели. В медицинской генетике знание этих параметров обусловлено необходимостью расчета и планирования потребностей медицинской и социальной помощи больным и инвалидам. Наибольшее значение для достижения этой цели имеет показатель распространенности наследственных заболеваний, который рассчитывается, как отношение количества больных, зарегистрированных на момент обследования, либо за определенный промежуток времени, к размеру обследованной популяции (к численности всего населения - для аутосомных заболеваний, и к численности мужского населения - для Х-сцепленных рецессивных болезней). В большинстве случаев этот показатель рассчитывается на 100 тыс. населения.

Для некоторых заболеваний, прежде всего тех, которые существенно сокращают продолжительность жизни, показателем их накопления служит частота. Частоту наследственной патологии оценивают как отношение количества новорожденных, у которых может возникнуть наследственное заболевание в течение всей жизни, к общему количеству живорожденных, появившихся заданный период (обычно она рассчитывается на 1000 живорожденных).

При оценке спектра наследственной патологии проводится анализ вклада в структуру заболеваемости отдельных нозологических форм и групп болезней с различным типом наследования, а также соотношения количества частых и редких форм наследственных заболеваний в разных регионах.

Все эти показатели генетического груза варьируют в различных популяциях. Согласно современным оценкам наследственные моногенные заболевания выявляются у 2,4% населения, а их средняя частота составляет 10:1000 новорожденных. Аутосомно-доминантные заболевания (средняя частота - 7; 1000) составляют 60%, а аутосомно-ренессивные болезни (средняя частота 2,5:1000) — 30% от всей моногенной патологии. В популяциях человека число рецессивных мутаций достаточно велико.

эпидемиология моногенных болезней

Считается, что каждый человек является носителем 3-4 эквивалентов летальных мутаций. Заболевания, наследующиеся сцепленно с полом, а также митохондриальные болезни, встречаются лишь в 10% случаев, причем наибольший вклад вносят Х-сце-пленные болезни, средняя частота которых в большинстве обследованных популяций составляет 0,4:1000.

В медико-генетической практике в зависимости от уровня распространенности принято условно выделять три группы заболеваний: широко распространенные заболевания, встречающиеся не реже чем 1:10000; заболевания со средним уровнем распространенности- 1:10001 - 1:40000 случаев, и редкие, распространенность которых не превышает 1:40001. Такое деление удобно для планирования объема и выбора методов профилактики наследственной патологии.

В таблице представлены данные о частоте встречаемости наиболее распространенных моногенных заболеваний. Безусловно, значения, указанные в таблице, являются усредненными: в отдельных популяциях и этносах заболевания, относящиеся к группе широко распространенных, могут встречаться редко, а наследственные патологии, классифицируемые как редкие, напротив оказаться распространенными. Например, у евреев — выходцев из Европы (так называемых «ашкенази») одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний — фенилкетонурия — обнаруживается достаточно редко, при этом отмечается значительное увеличение частоты таких аутосомно-рецессивных заболеваний, как амавротическая идиотия Тея-Сакса, синдром Блума, абеталипопротеинемия, семейная дизавтономия Рейли—Дея и торсионная дистония, довольно редко встречающихся в других популяциях. В финской популяции значительное распространение получили такие редкие в других популяциях болезни, как миоклонус-эпилепсия Унферихта—Лундборга и аспартил-глкжо-заминурия, Показано преимущественное возникновение периодической болезни у армян, увеличение частоты адреногенитального синдрома у эскимосов, гемоглобинопатии и недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у населения стран Африки и Средиземноморья,

Межпопуляционные различия распространенности наследственной патологии обусловлены динамичным изменением генетической структуры популяции человека под действием факторов популяционной динамики, нарушающих равновесие популяций. К таким факторам относятся: отбор, миграционные и мутационный процессы, брачная ассортативностъ и дрейф генов. Воздействие этих факторов приводит к из-менению генетического состава популяции и может обусловить как преобладание, так и снижение, а иногда и практически полное исчезновение тех или иных форм наследственных заболеваний. Вклад отдельных факторов популяционной динамики в изменение показателей распространенности заболеваний с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типом наследования различен.

Отбор обусловлен различной приспособленностью особей с разными генотипами, приводящей к преимущественному воспроизведению одних и элиминации других, т.е. направлен в пользу или против определенных генотипов. В человеческих популяциях наиболее интенсивно происходят следующие виды отбора: 1) против гомозигот и гемизигот по рецессивному аллелю (например, при фенилкетонурии, спинальной мышечной атрофии, миопатия Дюшенна); 2) в пользу гетерозигот по рецессивному аутосомному (например, при серповидноклеточной анемии, муковисцидозе, фенилкетонурии) или Х-хромосомному аллелю (глюкоза-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность); 3) против гетерозигот по доминантному аллелю (ахондроплазия, туберозный склероз).

Отбор против гомозигот по рецессивному аллелю или против гетерозигот по доминантному аллелю направлен на уменьшение продолжительности жизни больного и снижение его репродуктивных способностей. Действие отбора приводит к гибели больных в раннем возрасте или уменьшению шансов оставления ими потомства. Несмотря на это распространенность заболеваний в популяциях поддерживается практически на постоянном уровне. Это связано как с возникновением новых доминантных мутаций (для АД-заболеваний), так и с действием отбора в пользу гетерозигот по рецессивному аллелю (в случае АР-заболеваний).

Отбор в пользу гетерозигот по рецессивному аллелю обусловлен селективным преимуществом гетерозигот перед гомозиготами по нормальному и патологическому аллелям. В большинстве случаев механизмы сохранения и поддержания определенного уровня гетерозигот в популяциях человека не установлены. Имеющиеся данные позволяют высказать лишь некоторые предположения. Так, считается, что в доантибиотиковую эру гетерозиготы по мутациям в гене муковисцидоза имели селективное преимущество в связи с их устойчивостью к легочным инфекциям и холере. Известно, что распространение различных типов гемоглобинопатии и недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в популяциях Средиземноморья обусловлено селективным преимуществом гетерозигот, а именно их устойчивостью к малярии, которая была широко распространена в этом регионе. Предполагается, что гетерозиготы по мутации в гене фенилаланингидроксилазы, приводящей в гомозиготном состоянии к одному из наиболее частых наследственных заболеваний - фенилкетонурии, устойчивы к токсическому эффекту охратоксина. Этот токсин, продуцируемый некоторыми видами плесневых грибов (в прошлом постоянных «обитателей» амбаров для хранения зерна), способен вызывать самопроизвольные аборты у беременных. Женщины, гетерозиготные по мутациям в гене фенилаланингидроксилазы, а, следовательно, устойчивые кдействию этих микотоксинов, обладали селективным преимуществом.

Несмотря на развитие медицинской помощи больным, отбор продолжает действовать в популяциях человека как во время внутриутробного онтогенеза (50-70% зачатий не приводит к рождению живого ребенка), так и в постнатальном периоде. В последние гады в связи с развитием методов дородовой диагностики наследственных заболеваний интенсивность пренатального отбора увеличивается. Эмбрион и плод с пороками развития, а также с хромосомными и моногенными заболеваниями, выявленный с помощью методов инвазивной и неинвазивной диагностики, обычно элиминируют. С другой стороны, внедрение новых методов лечения несколько ограничивает постнатальный отбор. Так разработка эффективных способов ведения больных с фенилкетонурией, муковисцидозом и адреногенитальным синдромом привела к увеличению продолжительности жизни таких пациентов и обусловила возможность оставления ими потомства. Это приводит к сохранению патологических аллелей генов этих заболеваний в популяции и, в конечном итоге, к увеличению их распространенности.

Определенное значение в накоплении заболеваний с различным типом наследования имеет дрейф генов — случайные колебания частот аллелей. Этот механизм действует в изолированных или частично подразделенных популяциях, состоящих из отдельных субпопуляций. Частными случаями этого фактора популяционной динамики являются инбридинг и эффект основателя.

Высокий уровень инбридинга в небольших изолированных популяцих, приводит к увеличению частоты кровнородственных браков, накоплению гетерозигот по рецессивным аллелям и распространению аутосомно-рецессивных заболеваний. Например, в высокоинбредном религиозном изоляте амишей в США, численность которого насчитывает 80 тыс. человек, выявлено несколько десятков аутосомно-рецессивных заболеваний, не обнаруженных в других человеческих популяциях. Вместе с тем показано, что в популяциях, с длительно сохраняющимся высоким уровнем инбридинга, возможна практически полная элиминация патологических аллелей распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний.

Значительная роль в распространении аутосомно-доминантных наследственных болезней принадлежит такому фактору популяционной динамики, как эффект основателя. Этот механизм накопления мутантных аллелей реализуется в результате миграции одного или небольшой группы носителей такого аллеля. С течением времени вданной популяции увеличивается частота заболевания, обусловленного этим мутантным аллелем, а при генеалогическом анализе устанавливается, что все больные унаследовали его от одного или нескольких мигрантов. Примерами могут служить очаги территориального накопления некоторых АД-заболеваний в ряде популяций: хореи Гентингтона в Японии; одной из форм порфирии и Южной Африке; миотонической дистрофии, окулофарингеальной миопатии и семейной гиперхолестеролемии у канадцев французского происхождения,

Таким образом, распространение наследственной патологии в популяциях человека, имеющих ряд особенностей по сравнению с природными сообществами, подчиняется единым закономерностям поведения генов в популяциях.

- Читать далее "Причины моногенных заболеваний. Этиология моногенных болезней."

Оглавление темы "Хромосомные синдромы. Моногенные заболевания.":
1. Клиника хромосомных синдромов. Диагностика хромосомных синдромов.
2. Аутосомная патология. Синдром Дауна или трисомия по 21-й хромосоме.
3. Синдром Эдвардса или трисомия по 18-й хромосоме. Синдром Патау.
4. Аномалии половых хромосом. Клиника аномалии половых хромосом.
5. Синдром Шерешевского-Тернера. Моносомия по Х-хромосоме. Полисомия по Х-хромосоме.
6. Полисомия по Х-хромосоме у мужщин. Полисомия по Y-хромосоме.
7. Дисгенезии гонад. Аномалии половых хромосом и дисгенезии гонад.
8. Эпидемиология моногенных заболеваний. Распространенность моногенных болезней.
9. Причины моногенных заболеваний. Этиология моногенных болезней.
10. Мутации в генах человека. Схема записи мутаций в генах.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: