Причины моногенных заболеваний. Этиология моногенных болезней.

Этиологическим фактором моногенных заболеваний являются мутации в одном или двух аллелях определенного гена. Под мутацией в медицинской генетике понимают любое изменение структуры ДН К, приводящее к возникновению клинических симптомов, Мутации могут возникать в смысловых или в регуляторных участках гена и приводить к нарушению процессов транскрипции или трансляции, что обусловливает уменьшение или прекращение синтеза белкового продукта или изменение его нормальной структуры и свойств. К. нарушению процесса транскрипции приводят, прежде всего, мутации в области промотора гена, в 5'-донорном и 3'-акцепторном сайтах интрона, в кэп-сайте, а также в регуляторных областях и районах энхансеров (негативный позиционный эффект). Описан ряд наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции.

Белковые продукты этих генов способны соединяться с регуляторными участками ДНК многих структурных генов, приводя к активации или репрессии процессов транскрипции. Тканеспецифические транскрипционные факторы участвуют в процессах клеточной дифференцировки, роста, миграции и апоптоза, следовательно, мутации в их генах могут нарушать эти процессы. В большинстве случаев мутации, прекращающие транскрипцию гена, обусловливают развитие тяжелых форм наследственных заболеваний.

Причиной большинства моногенных болезней человека являются мутации в транскрибируемых частях гена; мутации в регуляторных областях обусловливают не более чем 0,1 % моногенных заболеваний. Чаще всего идентифицируются, так называемые, точковые мутации, представляющие собой однонуклеотидные замены и делении. В группе точковых мутаций наиболее распространены миссенс-мутации — однонуклеотидные замены в кодирующей части гена, приводящие к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи. Миссенс-мутации обнаруживаются у 50% больных с моногенными наследственными заболеваниями. В результате этих мутаций длина белка остается неизменной, но его пространственная конфигурация меняется, вследствие чего может нарушаться его функционирование, в частности процессы взаимодействия с активными центрами рецепторов клеток-мишеней, присоединение и катализ веществ, и другие. Функциональная активность такого мутантного белка будет прямо зависеть от значимости участка, в котором произошла мутация, для реализации нормальной функции белка.

При возникновении нонсенс-мутации также происходит замена одного нуклеотида в молекуле ДНК, однако, в отличие от миссенс-мутации, в этом случае происходит образование терминирующего колона (стоп-кодона), прекращающего процесс трансляции. Такой тип мутаций обнаруживается примерно у 12,2% больных. В этом случае синтезируется укороченный белок с измененными функциями. Нонсенс-мутации обычно приводят к выраженному фенотипу болезни, однако тяжесть клинических проявлений зависит от локализации точковой замены: чем она ближе к началу транскрипции, тем короче белковый продукт гена и тяжелее течение болезни. Такие укороченные бел ки, как правило, не способны выполнять свои функции и быстро деградируют.

моногенные болезни

Еще одним типом однонуклеотидных замен являются мутации, возникающие на границе экзонов и интронов, так называемые сплайсинговые мутации, выявляемые у 9,5% больных. При наличии таких мутаций нарушается процессинг первичного РНК продукта, в результате чего не происходит вырезание определенного интрона или делегируется смежный с ним экзон.

Наряду с точковыми мутациями довольно часто причиной наследственных заболеваний человека являются делеции и инсерции сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного сегмента. Они выявляются у 16,5% и 6% больных, соответственно. Описаны заболевания, возникновение которых связано с инсерцией транспозоноподобных мобильных элементов генома. Если количество делетированных или вставленных нуклеотидов не кратно трем, рамка считывания генетического кода сдвигается, что приводит к образованию белка, не способного нормально функционировать,

Если нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания расположены в 5'-области гена, то они могут приводить к прекращению процессов транскрипции и отсутствию белкового продукта гена. Такие мутации часто называют нулевыми (null mutation).

При некоторых наследственных моногенных заболеваниях роль этнологического фактора играют инверсии. Например, 45% случаев гемофилии А, наиболее распространенного заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, обусловлено наличием крупной инверсии, захватывающей 22-й интрон и 1-22-й экзоны гена F8C (восьмого фактора свертывания крови), расположенного в длинном плече Х-хромосомы (Xq28). Возникновение такой инверсии — результат необычной структуры гена. Показано, что в нем, локализованы два дополнительных гена, природа которых до настоящего времени не расшифрована (феномен «гена в гене»). Один из этих генов (FSA) полностью расположен в 22-ом интроне и транскрибируется в направлении от 3'-конца до 5' (т.е., в противоположном традиционному направлению транскрипции), а другой ген (FSB), может простираться от 22-го интрона до 23-26-го экзона (аллели гена вариабельны по протяженности) и транскрибируется в традиционном направлении.

Причиной возникновения инверсии в гене F8C является гомологичная рекомбинация между геном F8A и его копиями, находящимися на расстоянии нескольких сотен пар нуклеотидов. Схема возникновения такой мутации представлена на рисунке.

Еще один тип мутаций, наследуемых моногенно, — это дупликация определенного участка хромосомы, включающая один или несколько структурных генов. Различают тандемные и инвертированные дупликации. Как правило, они возникают в результате неравного кроссинговера гомологичных хроматид. Считается, что повышению частоты внутригенных делеций или дупликаций способствует присутствие в ДНК прямых и инвертированных повторов, шпилечных структур, квазипалиндромных последовательностей, участков богатых CpG-островками и областей, насыщенных мобильными элементами генома. Наличие этих структур увеличивает риск возникновения негомологичной рекомбинации и «выпетливания» ДНК в процессе репликации при нарушении спаривания родительской и дочерней цепей.

В последние годы у человека описан новый тип мутаций, пока не обнаруженный ни у одного из живых организмов, так называемые, динамические мутации. Они характеризуются увеличением количества тринуклеотидных повторов в регуляторной или транскрибируемой частях гена. Число заболеваний, при которых выявляется этот тип патологической мутации, непрерывно растет. Большинство из них-это болезни нервной системы. Необходимо отметить, что в ряде случаев причиной возникновения наследственных заболеваний может быть экспансия более протяженных участков ДНК, содержащих не три, а 12 и более нуклеотидных повторов в транскрибируемой части гена. К настоящему времени описано лишь несколько заболеваний, для которых характерен данный тип мутаций.

Показано, что для различных генов существуют специфические соотношения частот встречаемости тех или иных типов мутаций. При некоторых заболеваниях выявлены так называемые «мажорные» мутации, обнаруживаемые у большинства пациентов. Так, 60% случаев прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна обусловлено делециями одного или нескольких экзонов гена, причиной возникновения хореи Гентингтона является исключительно экспансия тринуклеотидных повторов в транслируемой части гена, при спинальной амиотрофии основной тип мутаций —делеции 7-8-экзонов теломерной копии SMN-кна. В большинстве генов обнаружены так называемые «горячие точки», - участки, в которых мутации возникают наиболее часто. В зависимости от характера нарушения функций белкового продукта гена, все мутации условно можно разделить на несколько групп.

1. Мутации, приводящие к потере функции экспрессируемого геном продукта (loss-of-function). К этому типу относятся все мутации, нарушающие процессы транскрипции или трансляции.
2. Мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена (gain-of-function). Наиболее распространенная мутация этого типа является увеличение количества тринуклеотидных CAG-повторов, кодирующих глутамин, в транскрибируемой части гена. Синтезируемый белок оказывается удлиненным и содержит дополнительный поли плутами новый участок. Такое изменение структуры белка приводит к изменению его функции и образованию токсичных продуктов, нарушающих нормальные процессы функционирования клеток.

3. Мутации, приводящие к возникновению доминантно-негативного эффекта (dominant negative effect), заключающегося в том, что белковый продукт мутантного алледя гена ингибирует действие продукта нормального аллеля. Особенно часто этот эффект можно наблюдать в случае нарушения функционирования гетеромерных белковых комплексов, возникающего при изменении белковой структуры одной из его полипептидных цепей.
4. Мутации, приводящие к изменению «дозы гена» (gene dosage effect). Такой феномен возникает, прежде всего, при дупликации или делении участка ДНК, содержащего тот или иной ген.

Более подробно механизм возникновения мутаций и особенности их фенотипических проявлений описываются в разделах, посвященных клинико-генетическим характеристикам вызываемых этими мутациями наследственных заболеваний.

- Читать далее "Мутации в генах человека. Схема записи мутаций в генах."

Оглавление темы "Хромосомные синдромы. Моногенные заболевания.":
1. Клиника хромосомных синдромов. Диагностика хромосомных синдромов.
2. Аутосомная патология. Синдром Дауна или трисомия по 21-й хромосоме.
3. Синдром Эдвардса или трисомия по 18-й хромосоме. Синдром Патау.
4. Аномалии половых хромосом. Клиника аномалии половых хромосом.
5. Синдром Шерешевского-Тернера. Моносомия по Х-хромосоме. Полисомия по Х-хромосоме.
6. Полисомия по Х-хромосоме у мужщин. Полисомия по Y-хромосоме.
7. Дисгенезии гонад. Аномалии половых хромосом и дисгенезии гонад.
8. Эпидемиология моногенных заболеваний. Распространенность моногенных болезней.
9. Причины моногенных заболеваний. Этиология моногенных болезней.
10. Мутации в генах человека. Схема записи мутаций в генах.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: