Аллостерическое взаимодействие. Регуляторно-аллостерическая модель

При исследовании аллостерического взаимодействия важным фактором является применение соответствующего математического аппарата обработки экспериментальных данных.
Вначале регистрируется зависимость доза—эффект при взаимодействии лиганда с биологической мишенью в присутствии аллостерического модулятора. Определения могут проводиться в двух вариантах: равновесного и неравновесного кинетического исследования.

При равновесном анализе используется линеаризация данных, которая позволяет определить значение равновесной константы диссоциации (Kd) в присутствии тестируемого соединения и максимальную величину эффекта (?тах). На практике при положительном аллостерическом влиянии отмечают как уменьшение Kd, так и увеличение ?тах. При исследовании отрицательной аллостерической регуляции используются те же математические приемы, что и при оценке положительной аллостерической регуляции, однако регистрируются противоположные изменения.

Неравновесные кинетические исследования, выявляющие динамику комплексообразования лиганд-рецептор, позволяют оценить константы скоростей прямой и обратной реакций.
Сформулированная в 1965 году аллостерическая модель — в дальнейшем была развита в регуляторно- и конформационно-аллостерическую модели.

Регуляторно-аллостерическая модель основывается на возможности образования не только комплексов RA1 и RA2, но и комплекса RA1A2 при воздействии на рецептор R двух лигандов А1 и А2 одновременно. В данной модели значение коэффициента внутренней активности а>0 присуще агонистам рецептора, а = 0 антагонистам, а а<0 — обратным агонистам.

аллостерическое взаимодействие

Агонистами являются вещества, сдвигающие равновесие в реакции активации рецептора в сторону активного состояния, обратными агонистами — в сторону неактивного состояния.

Конформационно-аллостерическая модель предполагает наличие рецептора в активной конформации как в связанном, так и в свободном состояниях. Наличие «фоновой активности» объясняется присутствием рецепторов в активном состоянии, не связанных с лигандом.

Сейчас эти модели считаются наиболее близкими к истине вариантами описания рецепторно-лигандного взаимодействия. По мере изучения рецепторных взаимодействий для описания действия лиганда привлекаются модели со все большим количеством активных конформаций, однако модели, содержащие даже две активные формы рецептора, позволяют описывать большое количество экспериментальных данных.

Рассмотрим случай, когда один и тот же лиганд А взаимодействует с двумя различными молекулами рецептора. Согласно, определению в этом случае подлежит доля оккупированных рецепторов (RRO — relative receptor occupation).

Если лиганд связывается с двумя молекулами рецептора, это связывание характеризуется константами диссоциации KА1 и KА2. Тот факт, что молекулы связываются независимо, отражен в наличии двух отдельных констант диссоциации.

Если в рамках конформационно-аллостерической модели активность рецептора может быть описана с привлечением одной активной формы, аффинность лиганда определяется равновесными константами диссоциации Kд и KА, а константа L, равная [R/R*], определяет количество рецептора в активной форме в отсутствие лиганда.

Здесь взаимодействие лиганда с рецептором не подвержено влиянию каких-либо посторонних факторов.
Позже для объяснения неоднородности рецепторов было предложено использование в моделях более чем одной его активной формы. В простейшем случае, когда предполагается существование двух активных форм рецептора, R* и R**, активность агониста определяется тремя равновесными константами диссоциации: KА, KA и KA. KA является константой диссоциации комплекса R*, а KA — R. Эти две константы варьируют при взаимодействии рецептора с разными лигандами и активность агониста, взаимодействующего с различными эффекторными путями, будет различна.

- Читать далее "Агонисты аллостерической модели. Агонист индуцированные ассоциации лекарств"

Оглавление темы "Фармакодинамика и фармакокинетика":
1. Аллостерическое взаимодействие. Регуляторно-аллостерическая модель
2. Агонисты аллостерической модели. Агонист индуцированные ассоциации лекарств
3. Обратные агонисты лекарств. Терапевтический индекс лекарств
4. Сила действия и эффективность лекарств. Взаимодействие рецептор-лекарство
5. Зависимость терапевтического индекса. Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики
6. Фармакокинетический анализ. Петля гистерезиса
7. Взаимодействие лиганд-рецептор. Внутривенное введение лекарств
8. Влияние скорости вливания на эффективность лекарств. Сила фармакологического ответа
9. Контроль эффективности лекарства. Фармакодинамическая модель
10. Зависимость фармакологического эффекта. Повторяющиеся введения лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: